Bezpieczeństwo szczepionek przeciw HPV

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) po szczepieniu przeciw HPV, podobnie jak po innych szczepionkach profilaktycznych, podzielić można na reakcje miejscowe oraz ogólnoustrojowe.

• Najczęstsze odczyny miejscowe to: ból, zaczerwienienie, obrzęk, rzadziej świąd.
• Natomiast najczęściej obserwowane reakcje ogólnoustrojowe to: bóle mięśni, bóle głowy, uczucie zmęczenia, gorączka, objawy ze strony układu pokarmowego, omdlenia.
• Wymienione objawy mają zwykle charakter łagodny, ustępują w ciągu 1-2 dni i nie są przeciwwskazaniem do podania kolejnej dawki szczepionki.

NOP obserwowane w badaniach klinicznych po wszystkich trzech szczepionkach przeciw HPV miały podobny profil i częstość występowania.

Na przykład, najczęstszymi miejscowymi odczynami poszczepiennymi po podaniu szczepionki 4-walentnej były: ból (84%), rumień (<25%) i obrzęk (25%). Nieco częściej obserwowano te objawy po podaniu szczepionki 2-walentnej  czy 9-walentnej.

Do częstych, ale szybko ustępujących ogólnoustrojowych NOP po szczepieniach przeciw HPV należą bóle i zawroty głowy (>10%), bóle mięśniowo-stawowe, bóle brzucha, nudności i wymioty (częstość występowania 1-10%).

Szczepieniom przeciw HPV, podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych zwłaszcza młodzieży i młodym dorosły, towarzyszyły także omdlenia; są one klasyfikowane jako krótkotrwała reakcja psychogenna głównie na wkłucie igły.

Omdlenie jest jednym z NOP, które może wystąpić w związku z podaniem jakiejkolwiek szczepionki we wstrzyknięciu, zwłaszcza u nastolatków.
• Osoby, które zemdlały mogą upaść i zranić się jeśli nie będą siedzieć lub leżeć w momencie utraty przytomności.
• Należy wdrożyć odpowiednie procedury zapobiegające urazom związanym z ewentualnym upadkiem i dotyczące postępowania w razie omdlenia.
• W trakcie szczepienia pacjent powinien siedzieć lub leżeć.
• Jeżeli pacjent zemdleje po szczepieniu powinien być obserwowany przez personel medyczne do czasu odzyskania przytomności (zwykle w ciągu kilku minut), aby było możliwe określenie ew. dalszego postępowania medycznego.
• Z oceny ryzyka omdlenia związanego ze stresem łączącym się z podaniem szczepionki (wkłuciem) wynika, że występuje u nastolatków z podobna częstością jak po podaniu innych szczepionek w tym wieku.
• Omdlenie, które wystąpi po podaniu szczepionki przeciw HPV nie stanowi przeciwwskazania do podania kolejnych dawek lub podania innej szczepionki. Należy zastosować zalecane postępowanie minimalizujące ryzyko omdlenia.
• Osoby, u których nie występują przeciwwskazania, należy zachęcać do ukończenia pełnego schematu szczepienia mimo wystąpienia miejscowych lub ogólnoustrojowych NOP po podaniu pierwszej dawki w celu zapewnienia optymalnej ochrony.

• Ryzyko poważnych reakcji alergicznych (reakcji anafilaktycznej) po szczepieniach przeciw HPV jest bardzo małe i podobne do ryzyka obserwowanego po podaniu innych szczepionek.
• Częstość reakcji anafilaktycznej po szczepieniu przeciw HPV szacuje się na 1,7 przypadków na 1 000 000 podanych dawek szczepionki. Reakcja taka stanowi przeciwwskazanie do podania kolejnej dawki szczepionki.
• Natomiast wstrząs anafilaktyczny w wywiadzie na składnik nie zawarty w szczepionce, nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia, może być natomiast wskazaniem do dłuższej, co najmniej 30-minutowej obserwacji pacjenta po podaniu szczepionki.

Ocena ryzyka towarzysząca decyzji o szczepieniach przeciw HPV to ocena dostępnych możliwości i wybór najbezpieczniejszego postępowania. Skupiając się na potencjalnych działaniach nieporządnych często zapominamy o kluczowej roli szczepień przeciw HPV w profilaktyce chorób nowotworowych, nie tylko raka szyjki macicy.

Po stronie ryzyka mamy więc potencjalne działania niepożądane, które mają charakter przemijający, krótkotrwały i obejmują zwykle reakcje w miejscu wkłucia (ból, zaczerwienienie, obrzęk) oraz reakcje o charakterze ogólnym – uczucie zmęczenia, bóle głowy, bóle mięśni, ból brzucha, nudności, wymioty.

Nie ma tu natomiast żadnych sygnałów alarmowych dotyczących odroczonych w czasie potencjalnych skutków ubocznych, a dane dotyczące bezpieczeństwa są systematycznie zbierane od 2006 roku.

Po stronie korzyści mamy zapobieganie chorobom nowotworowym związanym z HPV, zapobieganie wszystkim konsekwencjom jakie mogą wynikać z faktu rozwoju nowotworu, a więc także zapobieganie zgonom.

Szczepionki przeciw HPV są skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania rozwojowi raka szyjki macicy i innych nowotworów, a korzyści ze szczepienia przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane.

→Bezpieczeństwo szczepionek przeciw HPV jest monitorowane od 2006 roku, od czasu dopuszczenia do obrotu pierwszej szczepionki.

→Bezpieczeństwo jest monitorowane cały czas podczas programów szczepień przeciw HPV prowadzonych w ponad 100 krajach na świecie.

→Setki milionów osób, w tym głównie nastolatek i nastolatków zaszczepiono i nie występują u nich oddalone w czasie działania niepożądane.

→Nie potwierdzono związku przyczynowego szczepienia przeciw HPV z chorobami autoimmunologicznymi, zespołem Guillain-Barré, zespołem złożonego bólu regionalnego (CRP), zespołem posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS), przedwczesnej niewydolności jajników (POI).

→Inne znane szczepionki nie powodują oddalonych w czasie działań niepożądanych.

→Miejscowe i uogólnione działania niepożądane występują w ciągu kliku pierwszych dni po szczepieniu przeciw HPV. Ciężkie działania niepożądane, pod postacią reakcji anafilaktycznej występują niezwykle rzadko, najczęściej w ciągu pierwszych godzin po szczepieniu. U nastolatków może występować omdlenie związane ze stresem łączącym się z podaniem szczepionki (wkłuciem), stąd szczepienie powinno być wykonane, gdy osoba siedzi lub leży.

→Składniki szczepionek przeciw HPV są rozkładane w komórkach osoby zaszczepionej w krótkim czasie po szczepieniu.

Prowadzono ocenę raportów zgłaszanych do biernego systemu nadzoru nad działaniami niepożądanymi w Stanach Zjednoczonych VAERS (system, do którego zgłoszenie może wysłać każdy, także sam pacjent). Ocena dotyczyła zgłoszeń w 2009-2015 u kobiet i mężczyzn, w wieku 9-26 lat, którzy otrzymali szczepionkę 4-walentną. W tym czasie w Stanach Zjednoczonych podano ponad 60 milionów dawek szczepionki. Odnotowano tylko dwa przypadki potwierdzonej przez lekarza pierwotnej niewydolności jajników u kobiet szczepionych, jednakże w obu przypadkach u pacjentek z brakiem miesiączki w wywiadzie.

W badaniu z 2018 roku, oceniono częstość występowania POI w populacji zaszczepionej przeciw HPV oraz innymi szczepionkami, tj. przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (dTap), meningokokom (MenACWY) czy inaktywowaną szczepionką przeciw grypie. Okres obserwacji wynosił 8 lat, a ocenie poddano około 200 000 kobiet, w tym 60 000, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki przeciw HPV. Zidentyfikowano jeden przypadek POI, który wystąpił u pacjentki 23 miesiące po podaniu trzeciej dawki szczepionki przeciw HPV. Autorzy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka POI po szczepieniu przeciw HPV lub innej szczepionce, jakie rutynowo podaje się młodzieży.

Dodatkowo należy podkreślić, że:

• Nie znamy mechanizmu biologicznego schorzenia określanego jako pierwotna niewydolność jajników.
• Zakażenie wirusem HPV nie powoduje niepłodności.
• Polisorbat 80 podawany w bardzo dużych dawkach szczurom powoduje ich niepłodność. W niektórych szczepionkach przeciw HPV wchodzi w skład substancji pomocniczych. Zawsze występuje w niewielkich, bezpiecznych dla zdrowia dawkach.

Grafika do pobrania

CFS to złożona jednostka chorobowa o niejasnej przyczynie. Czynnikiem etiologicznym mogą być infekcje wirusowe (np. zakażenia wirusem Epsteina i Barr, EBV), zaburzenia endokrynologiczno-metaboliczne, immunologiczne i neurologiczno-psychiatryczne oraz predyspozycje genetyczne.

W Danii  odnotowano kilka przypadków zespołu przewlekłego zmęczenia. Opisano je w duńskim filmie z 2015 roku, wyprodukowanym przez środowiska przeciwników szczepień. Film udający film dokumentalny, nie zawiera naukowych materiałów dowodowych, nie może być bazą przy podejmowaniu decyzji o szczepieniach.

• Liczne badania naukowe obejmujące miliony kobiet na całym świecie potwierdzają wysoki profil bezpieczeństwa szczepionek przeciw HPV.
• Nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy szczepieniami przeciw HPV a przewlekłymi chorobami, w tym zespołem przewlekłego zmęczenia.

Przykładowe badania:

• Schurink-van’t Klooster T.M., Kemmeren J.M., van der Maas N.A.T., van de Putte E.M., Wolbeek M. i wsp.  No evidence found for an increased risk of long-term fatigue following human papillomavirus vaccination of adolescent girls. Vaccine 2018;36:6796-6802. Badacze z Holenderskiego Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego i Środowiska porównali częstość występowania CFS przed i po podaniu szczepionki HPV wśród prawie 70 000 kobiet w okresie 6 lat. Okazało się, iż fakt zaszczepienia się przeciw HPV nie wiązał się ze zwiększoną częstością występowania CFS, co więcej częstość występowania CFS nie różniła się przed i po wprowadzeniu szczepionki HPV do programu szczepień w Niderlandach.
• Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933. Autorzy ocenili związek między 2-walentną szczepionką przeciw HPV, a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi i zespołami klinicznymi w okresie trzech lat w Finlandii, wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Autorzy stwierdzili mniejszą częstość występowania zespołu przewlekłego bólu nawracającego (CRPS) i układowej nietolerancji wysiłku (SEID) u kobiet, które otrzymały szczepionkę w porównaniu z kobietami niezaszczepionymi przeciw HPV. Autorzy odnotowali zwiększoną częstość występowania diagnoz CRPS/SEID w czasie po szczepieniu HPV, w porównaniu z czasem przed wprowadzeniem szczepień przeciw HPV. Taki sam wzrost częstości występowania obserwowano również w populacji mężczyzn, nie zaszczepionych przeciw HPV.
• Feiring B., Laake I., Bakken I.J., Greve-Isdahl M., Wyller V.B. i wsp. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a nationwide register-based study from Norway. Vaccine 2017;35:4203-4212.
  Autorzy zbadali związek między szczepieniem HPV a ryzykiem wystąpienia zespołu przewlekłego zmęczenia (CFS), zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (ME) u ponad 175 000 kobiet w wieku 10-17 lat mieszkających w Norwegii przez okres sześciu lat. Szczepienie HPV nie było związane z CFS/ME w żadnym momencie po szczepieniu. Autorzy zaobserwowali wzrost częstości występowania CFS/ME w populacji norweskiej, jednak wzrost ten był podobny wśród dziewcząt i nieszczepionych chłopców.
• Donegan K., Beau-Lejdstrom R., King B., Seabroke S., Thomson A. i wsp. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-4967. Autorzy porównali częstość występowania zespołów przewlekłego zmęczenia u dziewcząt przed i po rozpoczęciu kampanii szczepień przeciwko HPV, która obejmowała co najmniej 1,5 miliona dziewcząt otrzymujących co najmniej jedną dawkę. Liczba spontanicznych zgłoszeń przewlekłego zmęczenia po podaniu 2-walentnej szczepionki przeciw HPV była zgodna z szacowanymi wskaźnikami podstawowymi. Częstość występowania zespołów zmęczeniowych u dziewcząt w wieku 12-20 lat nie zmieniła się po wprowadzeniu szczepionki.

Szczepionki przeciw HPV nie wywołują zespołu przewlekłego zmęczenia (infografika do pobrania)

Przykłady badań, które nie potwierdziły związku przyczynowego między rozwojem chorób o podłożu autoimmunologicznym a szczepieniem przeciw HPV:

• Bi D., Apter D., Eriksson T., Hokkanen M., Zima J. i wsp. Safety of the AS04-adjuvanted human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine in adolescents aged 12-15 years: end-of-study results from a community-randomized study up to 6.5 years. Human Vaccines and Immunotherapy 2019;12:1-12.

W tym randomizowanym badaniu badacze ocenili skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki HPV-2 u ponad 32 000 fińskich nastolatków płci męskiej i żeńskiej w okresie 6,5 roku, porównując osoby, które otrzymały szczepionkę przeciw HPV z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Szczepionka HPV-2 zawiera innowacyjny system adiuwancyjny AS04 składający się z soli glinu Al.(OH)₃ oraz immunostymulantu MPL. Częstość występowania nowych chorób autoimmunologicznych była podobna w obu grupach badanych nastolatków.

• Frisch M., Besson A., Clemmensen K.K.B., Valentiner-Branth P., Molbak K. i wsp. Quadrivalent human papillomavirus vaccination in boys and risk of autoimmune diseases, neurological diseases and venous thromboembolism. International Journal of Epidemiology 2018;47(2):634-641.

Autorzy zbadali związek szczepionki HPV-4 z ryzykiem występowania 39 chorób autoimmunologicznych, 12 chorób neurologicznych lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u ponad 7300 duńskich chłopców, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę szczepionki 4-walentnej w ciągu 10 lat od szczepienia. Grupę zaszczepionych chłopców w wieku od 10 do 17 lat porównywano z grupą ponad 560 000 chłopców, którzy nie otrzymali szczepionki. Podanie 4-walentnej szczepionki chłopcom w wieku 10-17 lat nie zwiększało ryzyka wystąpienia chorób autoimmunologicznych, chorób układu nerwowego ani żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Autorzy potwierdzili korzystny profil bezpieczeństwa 4-walentnej szczepionki przeciw HPV u chłopców.

• Liu E.Y., Smith L.M., Ellis A., Whitaker H., Law B. i wsp. Quadrivalent human papilloma virus vaccination in girls and the risk of autoimmune disorders: the Ontario Grade 8 HPV vaccine cohort study. Canadian Medical Association Journal 2018;190:E648-655.

Autorzy ocenili ryzyko zaburzeń autoimmunologicznych po podaniu 4-walentnej szczepionki wśród ponad 290 000 dziewcząt ósmej klasy kwalifikujących się do szkolnego programu szczepień przeciw HPV w Ontario. Nie było znaczącego ryzyka rozwoju choroby autoimmunologicznej po szczepieniu przeciw HPV, również w sytuacji kiedy uwzględniono historię chorób o podłożu immunologicznym i czas od szczepienia.

• Grimaldi-Bensouda L., Rossignol M., Kone-Paut I. i wsp. Risk of autoimmune diseases and human papilloma virus (HPV) vaccines: six years of case-referent surveillance. Journal of Autoimmunity 2017; 19:84-90.

Autorzy wykazali, że szczepionka przeciw HPV nie zwiększa ryzyka chorób autoimmunologicznych u kobiet w wieku od 11 do 25 lat. Choroby autoimmunologiczne obejmowały demielinizację ośrodkową, stwardnienie rozsiane, chorobę tkanki łącznej, zespół Guillain-Barré, cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i idiopatyczną plamicę małopłytkową.

• Grönlund O., Herweijer E., Sundstrom K. i wsp. Incidence of new-onset autoimmune disease in girls and women with pre-existing autoimmune disease after quadrivalent human papillomavirus vaccination: a cohort study. Journal of Internal Medicine 2016;280:618-626.

W szwedzkim badaniu kohortowym autorzy ocenili, czy szczepienie przeciw HPV wpływało na zapadalność nowej choroby autoimmunizacyjnej w grupie ponad 70 000 dziewcząt i kobiet w wieku 10-30 lat, u których jeszcze przed szczepieniem występowała choroba autoimmunizacyjna. Wykazali, że szczepienie przeciw HPV nie zwiększyło zapadalności na choroby autoimmunizacyjne.

• Grimaldi-Bensouda L., Guillemot D., Godeau B. i wsp. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. Journal of Internal Medicine 2014;275(4): 398-408.  

Autorzy dokonali przeglądu dokumentacji pacjentek w wieku 14-26 lat, aby ustalić, czy szczepionka przeciw HPV zwiększa ryzyko zaburzeń autoimmunologicznych. Szczepionka przeciw HPV nie zwiększała ryzyka cukrzycy typu 1, idiopatycznej plamicy małopłytkowej, stwardnienia rozsianego, zespołu Guillain-Barré, tocznia rumieniowatego układowego (SLE), reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów ani autoimmunologicznego zapalenia tarczycy.

• Arnheim-Dahlstrom L., Pasternak B., Svanstrom H., Sparen P., Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. British Medical Journal 2013;347:f5906.

Autorzy ocenili ryzyko występowania poważnych zdarzeń niepożądanych po szczepieniu 4-walentnym preparatem około 300 000 dziewcząt w wieku 10-17 lat w okresie czterech lat. Nie stwierdzono związku między ekspozycją na 4-walentną szczepionkę z autoimmunologicznymi, neurologicznymi lub żylnymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi.

Mit: szczepionki przeciw HPV a występowanie chorób autoimmunologicznych

Bi D., Apter D., Eriksson T., Hokkanen M., Zima J. i wsp. Safety of the AS04-adjuvanted human papillomavirus (HPV)-16/18 vaccine in adolescents aged 12-15 years: end-of-study results from a community-randomized study up to 6.5 years. Human Vaccines and Immunotherapy 2019;12:1-12.

W tym randomizowanym badaniu badacze ocenili skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki HPV-2 u ponad 32 000 fińskich nastolatków płci męskiej i żeńskiej w okresie 6,5 roku, porównując osoby, które otrzymały szczepionkę przeciw HPV z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B. Szczepionka HPV-2 zawiera innowacyjny system adiuwantowy AS04 składający się z soli glinu Al.(OH)₃ oraz immunostymulantu MPL. Częstość występowania nowych chorób autoimmunologicznych była podobna w obu grupach badanych nastolatków. Podobnie osoby otrzymujące szczepionkę przeciwko HPV w czasie ciąży nie miały zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia lub wad wrodzonych.

Frisch M., Besson A., Clemmensen K.K.B., Valentiner-Branth P., Molbak K. i wsp. Quadrivalent human papillomavirus vaccination in boys and risk of autoimmune diseases, neurological diseases and venous thromboembolism. International Journal of Epidemiology 2018;47(2):634-641.

Autorzy zbadali związek szczepionki HPV-4 z ryzykiem 39 chorób autoimmunologicznych, 12 chorób neurologicznych lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u ponad 7300 duńskich chłopców, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę szczepionki HPV-4 w ciągu 10 lat od szczepienia. Zaszczepionych chłopców w wieku od 10 do 17 lat porównywano do ponad 560 000 chłopców, którzy nie otrzymali szczepionki. Otrzymanie HPV-4 u chłopców w wieku 10-17 lat nie zwiększało ryzyka wystąpienia chorób autoimmunologicznych, chorób układu nerwowego ani żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Autorzy wykazali korzystny profil bezpieczeństwa szczepionki HPV-4 u chłopców.

Liu E.Y., Smith L.M., Ellis A., Whitaker H., Law B. i wsp. Quadrivalent human papilloma virus vaccination in girls and the risk of autoimmune disorders: the Ontario Grade 8 HPV vaccine cohort study. Canadian Medical Association Journal 2018;190:E648-655.

Autorzy ocenili ryzyko zaburzeń autoimmunologicznych po podaniu HPV-4 wśród ponad 290 000 dziewcząt ósmej klasy kwalifikujących się do szkolnego programu szczepień przeciw HPV w Ontario. Nie było znaczącego ryzyka rozwoju choroby autoimmunologicznej po szczepieniu przeciwko HPV, a związek ten pozostał niezmieniony przez historię chorób o podłożu immunologicznym i czas od szczepienia.

Grimaldi-Bensouda L., Rossignol M., Kone-Paut I. i wsp. Risk of autoimmune diseases and human papilloma virus (HPV) vaccines: six years of case-referent surveillance. Journal of Autoimmunity 2017; 19:84-90.

Autorzy wykazali, że szczepionka HPV nie zwiększa ryzyka chorób autoimmunologicznych u kobiet w wieku od 11 do 25 lat. Choroby autoimmunologiczne obejmowały demielinizację ośrodkową, stwardnienie rozsiane, chorobę tkanki łącznej, zespół Guillain-Barré, cukrzycę typu 1, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i idiopatyczną plamicę małopłytkową.

Grönlund O., Herweijer E., Sundstrom K. i wsp. Incidence of new-onset autoimmune disease in girls and women with pre-existing autoimmune disease after quadrivalent human papillomavirus vaccination: a cohort study. Journal of Internal Medicine 2016;280:618-626.

W szwedzkim badaniu kohortowym autorzy ocenili, czy szczepienie przeciw HPV wpływało na zapadalność nowej choroby autoimmunizacyjnej w grupie ponad 70 000 dziewcząt i kobiet w wieku 10-30 lat, u których jeszcze przed szczepieniem występowała choroba autoimmunizacyjna. Wykazali, że szczepienie przeciw HPV nie zwiększyło zapadalności na choroby autoimmunizacyjne.

Grimaldi-Bensouda L., Guillemot D., Godeau B. i wsp. Autoimmune disorders and quadrivalent human papillomavirus vaccination of young female subjects. Journal of Internal Medicine 2014;275(4): 398-408.  
Autorzy dokonali przeglądu dokumentacji pacjentek w wieku 14-26 lat, aby ustalić, czy szczepionka przeciw HPV zwiększa ryzyko zaburzeń autoimmunologicznych. Szczepionka przeciw HPV nie zwiększała ryzyka cukrzycy typu 1, idiopatycznej plamicy małopłytkowej, stwardnienia rozsianego, zespołu Guillain-Barré, tocznia rumieniowatego układowego (SLE), reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego zapalenia stawów ani autoimmunologicznego zapalenia tarczycy.

Arnheim-Dahlstrom L., Pasternak B., Svanstrom H., Sparen P., Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. British Medical Journal 2013;347:f5906.
The authors assessed the risk of serious adverse events after vaccination of approximately 300,000 girls ages 10-17 years with quadrivalent HPV vaccine during a four-year period. The authors found no association between exposure to quadrivalent HPV vaccine and autoimmune, neurological or venous thromboembolic adverse events.

Mit szczepionki przeciw HPV a zespół przewlekłego zmęczenia (chronic fatigue syndrome, CFS)/układowa choroba nietolerancji wysiłku (systemic exertion intolerance disease, SEID)

 Schurink-van’t Klooster T.M., Kemmeren J.M., van der Maas N.A.T., van de Putte E.M., Wolbeek M. i wsp.  No evidence found for an increased risk of long-term fatigue following human papillomavirus vaccination of adolescent girls. Vaccine 2018;36:6796-6802.

Holenderski Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego i Środowiska zbadał związek między szczepieniami przeciwko HPV a zespołem przewlekłego zmęczenia (CFS). Badacze porównali częstość występowania CFS przed i po podaniu szczepionki HPV wśród prawie 70 000 kobiet w okresie sześciu lat. Otrzymanie szczepionki przeciwko HPV nie wiązało się ze zwiększoną częstością występowania CFS. Ponadto częstość występowania CFS nie różniła się przed i po wprowadzeniu szczepionki HPV.

Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933.
Autorzy ocenili związek między szczepionką HPV-2 a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi i zespołami klinicznymi w okresie trzech lat w Finlandii wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Autorzy stwierdzili mniejszą częstość występowania zespołu przewlekłego bólu nawracającego (CRPS) i układowej nietolerancji wysiłku (SEID) u kobiet, które otrzymały szczepionkę HPV-2 w porównaniu z kobietami niezaszczepionymi przeciw HPV. Autorzy odnotowali zwiększoną częstość występowania diagnoz CRPS/SEID w erze po szczepieniu HPV w porównaniu z erą przed HPV; jednak ten sam wzrost częstości występowania obserwowano również w populacji mężczyzn, którzy nie otrzymali szczepionki przeciw HPV.

Feiring B., Laake I., Bakken I.J., Greve-Isdahl M., Wyller V.B. i wsp. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a nationwide register-based study from Norway. Vaccine 2017;35:4203-4212.
Autorzy zbadali związek między szczepieniem HPV a ryzykiem wystąpienia zespołu przewlekłego zmęczenia (CFS), zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego mięśni (ME) u ponad 175 000 kobiet w wieku 10-17 lat mieszkających w Norwegii przez okres sześciu lat. Szczepienie HPV nie było związane z CFS/ME w żadnym momencie po szczepieniu. Autorzy zaobserwowali wzrost częstości występowania CFS/ME w populacji norweskiej, jednak wzrost ten był podobny wśród dziewcząt i nieszczepionych chłopców.

Donegan K., Beau-Lejdstrom R., King B., Seabroke S., Thomson A. i wsp. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-4967.

Autorzy porównali częstość występowania zespołów zmęczenia u dziewcząt przed i po rozpoczęciu kampanii szczepień przeciwko HPV, która obejmowała co najmniej 1,5 miliona dziewcząt otrzymujących co najmniej jedną dawkę. Liczba spontanicznych zgłoszeń przewlekłego zmęczenia po zastosowaniu szczepionki HPV-2 była zgodna z szacowanymi wskaźnikami podstawowymi. Częstość występowania zespołów zmęczeniowych u dziewcząt w wieku 12-20 lat nie zmieniła się po wprowadzeniu szczepionki.

Mit: Szczepionka przeciw HPV a zespół przewlekłego bólu regionalnego (chronic regional pain syndromes, CRPS)

Arana J.E., Harrington T., Cano M., Lewis P., Mba-Jonas A. i wsp. Post-licensure safety monitoring of quadrivalent human papillomavirus vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2009-2015. Vaccine 2018;36:1781-1788.

Autorzy dokonali przeglądu raportów VAERS z lat 2009-2015 dotyczących kobiet i mężczyzn w wieku 9-26 lat, którzy otrzymali szczepionkę HPV-4. W tym okresie w Stanach Zjednoczonych podano ponad 60 milionów dawek szczepionki HPV-4. Autorzy nie zaobserwowali żadnych niezwykłych lub nieoczekiwanych schematów zgłaszania CRPS, ale zauważyli brak spójności kryteriów diagnostycznych stosowanych przez świadczeniodawców.

Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933.
Autorzy ocenili związek między szczepionką HPV-2 a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi i zespołami klinicznymi w okresie trzech lat w Finlandii wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Autorzy nie stwierdzili zwiększonej częstości występowania złożonego regionalnego zespołu bólowego (CRPS) u osób zaszczepionych szczepionką HPV-2 w porównaniu z osobami, które nie otrzymały szczepionki. Ponadto autorzy nie stwierdzili wzrostu częstości występowania CRPS w erze przed i po szczepieniu HPV.

Moreira Jr E.D., Block S.L., Ferris D., Giuliano A.R., Iversen O.E. i wsp.  Safety profile of the 9-valent HPV vaccine: a combined analysis of 7 phase III clinical trials. Pediatrics 2016;138(2):e20154387.

Autorzy zbadali profil bezpieczeństwa szczepionki HPV-9 w siedmiu badaniach III fazy przeprowadzonych na ponad 15 000 mężczyzn i kobiet w wieku od 9 do 26 lat. Autorzy znaleźli tylko dwa zgłoszone przypadki CRPS, z których oba zostały przypisane do wcześniejszego urazu.

European Medicines Agency. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Assessment Report. Review under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004. Human Papillomavirus (HPV) vaccines. London: EMA;2015 Nov 11.

Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) Europejskiej Agencji Leków (EMA) w odpowiedzi na prośbę Danii przeprowadził dogłębną ocenę bezpieczeństwa szczepionki przeciw HPV w odniesieniu do zespołu złożonego bólu regionalnego (CRPS) i zespołu tachykardii ortostatycznej posturalnej (POTS). Eksperci stwierdzili, że dostępne dowody nie potwierdzają, że CRPS lub POTS są powodowane przez szczepionki HPV.

Huygen F., Verschueren K., McCabe C., Stegmann J.U., Zima J. i wsp. Investigating reports of complex regional pain syndrome: an analysis of HPV-16/18-adjuvanted vaccine post-licensure data. EBioMedicine 2015;2:1114-1121.
Autorzy zbadali potencjalny sygnał dotyczący bezpieczeństwa CRPS związany ze szczepionką HPV-2 z nowym adiuwantem, przeglądając sześć lat spontanicznych zgłoszeń CRPS w centralnej światowej bazie danych GlaxoSmithKline dotyczącej bezpieczeństwa, oprócz pełnego przeglądu literatury. Na całym świecie niezależni eksperci potwierdzili tylko pięć przypadków CRPS, przy współczynniku zgłaszania wynoszącym 0,1 przypadku na 100 000 podanych dawek. Obserwowana częstość występowania CRPS po podaniu szczepionki HPV-2 z adiuwantem była znacznie niższa od oczekiwanych w populacji ogólnej. W badaniach klinicznych nie zidentyfikowano żadnych doniesień o CRPS. Autorzy doszli do wniosku, że nie ma wystarczających dowodów, aby sugerować zwiększone ryzyko rozwoju CRPS po szczepieniu szczepionką z adiuwantem HPV-16/18.

Szczepionka przeciw HPV a zespół tachykardii ortostatycznej postawy (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS)

Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933.
Autorzy ocenili związek między otrzymaniem szczepionki HPV-2 a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi w okresie trzech lat w Finlandii wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Autorzy nie stwierdzili zwiększonej częstości występowania POTS u osób zaszczepionych w porównaniu z osobami, które nie zostały zaszczepione. Ponadto autorzy nie stwierdzili wzrostu częstości występowania POTS porównując erę przed i po szczepieniu HPV.

Arana J., Mba-Jonas A., Jankosky C., Lewis P., Moro P.L. i wsp. Reports of postural orthostatic tachycardia syndrome after human papillomavirus vaccination in the Vaccine Adverse Event Reporting System. J Adol Health 2017;61:577-582.

Autorzy dokonali przeglądu raportów dotyczących zespołu tachykardii ortostatycznej posturalnej (POTS) zgłoszonych do VAERS po szczepieniu przeciwko HPV. W ciągu dziewięciu lat na całym świecie rozprowadzono ponad 200 milionów dawek szczepionki przeciw HPV, a 29 raportów spełniało kryteria POTS. W Stanach Zjednoczonych w tym samym czasie rozprowadzono prawie 85 milionów dawek szczepionki HPV, a 13 raportów spełniało kryteria POTS, z szacowanym wskaźnikiem 1 raportu POTS na każde 6,5 miliona rozdanych dawek HPV. Autorzy nie znaleźli dowodów sugerujących problem z bezpieczeństwem POTS po szczepieniu przeciwko HPV.

European Medicines Agency. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee. Assessment Report. Review under Article 20 of Regulation (EC) No 726/2004. Human Papillomavirus (HPV) vaccines. London: EMA;2015 Nov 11.

Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) Europejskiej Agencji Leków (EMA) w odpowiedzi na prośbę Danii przeprowadził dogłębną ocenę bezpieczeństwa szczepionki przeciw HPV w odniesieniu do zespołu złożonego bólu regionalnego (CRPS) i zespołu tachykardii ortostatycznej posturalnej (POTS). Eksperci stwierdzili, że dostępne dowody nie potwierdzają, że CRPS lub POTS są powodowane przez szczepionki HPV.

Mit: Szczepionka przeciw HPV a pierwotna niewydolność jajników

Arana J.E., Harrington T., Cano M., Lewis P., Mba-Jonas A. i wsp. Post-licensure safety monitoring of quadrivalent human papillomavirus vaccine in the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), 2009-2015. Vaccine 2018;36:1781-1788.

Autorzy dokonali oceny raportów zgłaszanych do biernego systemu nadzoru nad działaniami niepożądanymi w Stanach Zjednoczonych VAERS w latach 2009-2015 u kobiet i mężczyzn w wieku 9-26 lat, którzy otrzymali szczepionkę HPV-4. W tym czasie w Stanach Zjednoczonych podano ponad 60 milionów dawek HPV-4. Odnotowano tylko dwa przypadki rozpoznanej przez lekarza pierwotnej niewydolności jajników po podaniu HPV-4, obydwa u pacjentek z brakiem miesiączki w wywiadzie.

Naleway A.L., Mittendorf K.F., Irving S.A., Henninger M.L., Crane B. i wsp. Primary ovarian insufficiency and adolescent vaccination. Pediatrics 2018;142(3):e20180943.

Autorzy ocenili częstość występowania pierwotnej niewydolności jajników (POI) po szczepieniu przeciw HPV, a także po podaniu szczepionek Tdap, MenACWY i inaktywowanej przeciw grypie w bazie danych Kaiser Permanente Northwest (Stany Zjednoczone) w okresie ośmiu lat. Ocenie poddano około 200 000 kobiet, w tym 60 000, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki przeciw HPV. Tylko jeden potwierdzony przypadek POI został zidentyfikowany u pacjentki 23 miesiące po jej trzeciej dawce szczepionki przeciw HPV. Autorzy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka pierwotnej niewydolności jajników po szczepieniu przeciwko HPV lub jakimkolwiek innym szczepieniu młodzieży.

Mit: Szczepionka przeciw HPV a promiskuityzm

Chua G.T., Ho F.K., Tung K.T., Wong R.S., Cheong K.N. i wsp. Sexual behaviors and intention for cervical screening among HPV-vaccinated young Chinese females. Vaccine 2019;pii: S0264-410X(19)31573-7.

W tym chińskim badaniu kobiet w wieku 12-27 lat otrzymanie co najmniej jednej dawki szczepionki przeciwko HPV nie było związane z seksem z nieletnimi, wcześniejszą ekspozycją seksualną, wieloma partnerami seksualnymi lub seksem bez zabezpieczenia.

Cook E.E., Venkataramani A.S., Kim J.J., Tamimi R.M., Holmes M.D. Legislation to increase uptake of HPV vaccination and adolescent sexual behaviors. Pediatrics 2018;142(3):e20180458.

Autorzy porównali wskaźniki współżycia seksualnego przed i po wprowadzeniu przepisów stanowych dotyczących szczepionki przeciw HPV. Odkryli, że wdrożenie przepisów dotyczących HPV nie było związane ze zmianami w zachowaniach seksualnych nastolatków w Stanach Zjednoczonych.

Smith L.M., Kaufman J.S., Strumpf E.C., Lévesque L.E. Effect of human papillomavirus (HPV) vaccination on clinical indicators of sexual behaviour among adolescent girls: the Ontario Grade 8 HPV Vaccine Cohort Study. CMAJ 2015;187(2):E74-E81.

Autorzy określili wpływ szczepień przeciw HPV na zachowania seksualne, w tym ciążę i infekcje przenoszone drogą płciową niezwiązane z HPV, u ponad 260 000 dorastających dziewcząt w Ontario. Odkryli, że ani szczepienie przeciwko HPV, ani kwalifikowalność do programu szczepień przeciwko HPV nie zwiększały ryzyka ciąży lub infekcji przenoszonych drogą płciową niezwiązanych z HPV lub obu tych przypadków wśród kobiet w wieku 14-17 lat.

Mayhew A, Kowalczyk Mullins TL, Rosenthal SL, Zimet GD, Morrow C, et al. Risk perceptions and subsequent sexual behaviors after HPV vaccination in adolescents. Pediatrics 2014;133:404-411.

Autorzy ustalili, czy postrzeganie ryzyka seksualnego po pierwszej dawce szczepionki HPV przewidywało późniejsze zachowania seksualne. Postrzeganie ryzyka obejmowało postrzegane ryzyko infekcji przenoszonych drogą płciową niezwiązanych z HPV oraz postrzeganą potrzebę bezpieczniejszych zachowań seksualnych po szczepieniu przeciwko HPV. Prawie połowa wszystkich uczestników była niedoświadczona seksualnie; postrzeganie ryzyka w tej grupie nie było związane z późniejszym stosunkiem seksualnym. Wśród wszystkich uczestników, którzy doświadczyli seksualnie, podstawowe postrzeganie ryzyka nie było związane z późniejszą liczbą partnerów seksualnych lub używaniem prezerwatyw. Autorzy doszli do wniosku, że szczepienie HPV nie zmienia zachowań seksualnych wśród nastolatków.

Bednarczyk R.A., Davis R., Ault K., Orenstein W., Omer S.B. Sexual activity-related outcomes after human papillomavirus vaccination of 11- to 12-year-olds. Pediatrics 2012;130(5):798-805.

Autorzy ocenili zmiany wskaźników wyników związanych z aktywnością seksualną, w tym badania lub diagnozy zakażeń przenoszonych drogą płciową, testów ciążowych lub diagnozy lub porad dotyczących środków antykoncepcyjnych u kobiet, które otrzymały szczepienie przeciwko HPV w wieku 11-12 lat, w porównaniu z kobietami w podobnym wieku. dziewczęta, które nie otrzymały szczepionki. Nie zaobserwowano wzrostu wskaźników aktywności seksualnej u zaszczepionych kobiet w porównaniu z nieszczepionymi.

Szczepionka przeciw HPV a żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE, blood clots)

Frisch M., Besson A.., Clemmensen K.K.B., Valentiner-Branth P., Molbak K. i wsp. Quadrivalent human papillomavirus vaccination in boys and risk of autoimmune diseases, neurological diseases and venous thromboembolism. International Journal of Epidemiology 2018;47(2):634-641.

Autorzy zbadali związek szczepionki HPV-4 z ryzykiem 39 chorób autoimmunologicznych, 12 chorób neurologicznych lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie 10 lat u ponad 7000 duńskich chłopców, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę szczepionki HPV-4 w ciągu 10 lat. Zaszczepionych chłopców w wieku od 10 do 17 lat porównywano do ponad 560 000 chłopców, którzy nie otrzymali szczepionki. Otrzymanie HPV-4 u chłopców w wieku 10-17 lat nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób autoimmunologicznych, neurologicznych ani żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933.
Autorzy ocenili związek między szczepionką HPV-2 a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi i zespołami klinicznymi w okresie trzech lat w Finlandii wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) była nie do odróżnienia między tymi, którzy otrzymali HPV-2, a tymi, którzy nie zostali zaszczepieni. Ponadto częstość występowania VTE w erze HPV przed i po podaniu HPV-2 była taka sama.

Naleway A.L., Crane B., Smith N., Daley M.F., Donahue J. i wsp. Absence of venous thromboembolism risk following quadrivalent human papillomavirus vaccination. Vaccine Safety Datalink, 2008-2011. Vaccine 2016;34:167-171.
Autorzy ocenili ryzyko rozwoju VTE wśród 9–26-letnich mężczyzn i kobiet po podaniu HPV-4. Ponad 1,24 miliona dawek podano ponad 650 000 osobom w okresie trzech lat. Autorzy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej po podaniu HPV-4 i nie zaobserwowano związku czasowego, gdy analizowano różne okresy ekspozycji lub różne kategorie wiekowe. Prawie wszystkie potwierdzone przypadki VTE (97%) miały co najmniej jeden znany czynnik ryzyka VTE, a prawie połowa miała trzy lub więcej czynników ryzyka, takich jak stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, otyłość i nadkrzepliwość. Autorzy doszli do wniosku, że ryzyko rozwoju VTE wśród dzieci w wieku od 9 do 26 lat nie było podwyższone po podaniu HPV-4.

Yih W.K., Greene S.K., Zichittella L., Kulldorff M., Baker M.A. i wsp. Evaluation of the risk of venous thromboembolism after quadrivalent human papillomavirus vaccination among US females. Vaccine 2016;34:172-178.
Autorzy ocenili ryzyko rozwoju VTE wśród 9–26-letnich kobiet po szczepionce HPV-4. Ponad 1,4 miliona dawek szczepionki podano ponad 650 000 osobom w okresie siedmiu lat. Autorzy nie znaleźli dowodów na zwiększone ryzyko VTE, nawet biorąc pod uwagę stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, wiek, czynniki ryzyka VTE i liczbę dawek szczepionek przeciwko HPV. Wszystkie potwierdzone przypadki VTE miały od 1 do 5 czynników ryzyka wystąpienia VTE.

Scheller N.M., Pasternak B., Svanstrom H., Hviid A. Quadrivalent human papillomavirus vaccine and the risk of venous thromboembolism. JAMA 2014;312(2):187-188.

Autorzy zbadali potencjalny związek między VTE a szczepieniem HPV w okresie siedmiu lat u ponad 1,6 miliona duńskich kobiet w wieku od 10 do 44 lat, w tym ponad 500 000 zaszczepionych przeciwko HPV. Nie zaobserwowano związku między otrzymaniem HPV-4 a VTE w ciągu 42 dni po szczepieniu, nawet po podzieleniu na krótsze okresy (np. 1-14, 15-28 i 29-42 dni) lub w analizie według podgrup wiekowych, włączenie tylko przypadków leczonych antykoagulantami, włączenie tylko przypadków narażonych na szczepionkę HPV lub dostosowanie do stosowania doustnej antykoncepcji. Autorzy doszli do wniosku, że otrzymanie HPV-4 nie zwiększa ryzyka VTE.

Arnheim-Dahlstrom L., Pasternak B., Svanstrom H., Sparen P., Hviid A. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study.  BMJ 2013;347:f5906.

Autorzy ocenili ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych po szczepieniu HPV-4 około 300 000 dziewcząt w wieku 10-17 lat w okresie 4 lat. Autorzy nie stwierdzili związku między podaniem HPV-4 a rozwojem VTE.

Gee J., Naleway A., Shui I., Baggs J., Yin R. i wsp. Monitoring the safety of quadrivalent human papillomavirus vaccine: findings from the Vaccine Safety Datalink. Vaccine 2011;29:8279-8284.

Autorzy zbadali, czy szczepionka HPV-4 była związana ze zwiększonym ryzykiem 9 wcześniej określonych zdarzeń niepożądanych, w tym VTE, u kobiet w wieku 9-26 lat w okresie 3 lat, porównując zaszczepione kobiety z nieszczepionymi historycznymi kontrolami. W tym czasie podano ponad 600 000 dawek, a u 5 osób stwierdzono potwierdzoną diagnozę VTE, z których wszyscy mieli inne czynniki ryzyka, takie jak zaburzenia nadkrzepliwości, stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, palenie tytoniu lub otyłość lub oba te czynniki. Autorzy doszli do wniosku, że szczepienie przeciwko HPV nie zwiększa ryzyka VTE.