Bezpieczeństwo szczepionek przeciw HPV

Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) po szczepieniu przeciw HPV, podobnie jak po innych szczepionkach profilaktycznych, podzielić można na reakcje miejscowe oraz ogólnoustrojowe.

• Najczęstsze odczyny miejscowe to: ból, zaczerwienienie, obrzęk, rzadziej świąd.
• Natomiast najczęściej obserwowane reakcje ogólnoustrojowe to: bóle mięśni, bóle głowy, uczucie zmęczenia, gorączka, objawy ze strony układu pokarmowego, omdlenia.
• Wymienione objawy mają zwykle charakter łagodny, ustępują w ciągu 1-2 dni i nie są przeciwwskazaniem do podania kolejnej dawki szczepionki.

NOP obserwowane w badaniach klinicznych po wszystkich trzech szczepionkach przeciw HPV miały podobny profil i częstość występowania.

Na przykład, najczęstszymi miejscowymi odczynami poszczepiennymi po podaniu szczepionki 4-walentnej były: ból (84%), rumień (<25%) i obrzęk (25%). Nieco częściej obserwowano te objawy po podaniu szczepionki 2-walentnej  czy 9-walentnej.

Do częstych, ale szybko ustępujących ogólnoustrojowych NOP po szczepieniach przeciw HPV należą bóle i zawroty głowy (>10%), bóle mięśniowo-stawowe, bóle brzucha, nudności i wymioty (częstość występowania 1-10%).

Szczepieniom przeciw HPV, podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych zwłaszcza młodzieży i młodym dorosły, towarzyszyły także omdlenia; są one klasyfikowane jako krótkotrwała reakcja psychogenna głównie na wkłucie igły.

Omdlenie jest jednym z NOP, które może wystąpić w związku z podaniem jakiejkolwiek szczepionki we wstrzyknięciu, zwłaszcza u nastolatków.
• Osoby, które zemdlały mogą upaść i zranić się jeśli nie będą siedzieć lub leżeć w momencie utraty przytomności.
• Należy wdrożyć odpowiednie procedury zapobiegające urazom związanym z ewentualnym upadkiem i dotyczące postępowania w razie omdlenia.
• W trakcie szczepienia pacjent powinien siedzieć lub leżeć.
• Jeżeli pacjent zemdleje po szczepieniu powinien być obserwowany przez personel medyczne do czasu odzyskania przytomności (zwykle w ciągu kilku minut), aby było możliwe określenie ew. dalszego postępowania medycznego.
• Z oceny ryzyka omdlenia związanego ze stresem łączącym się z podaniem szczepionki (wkłuciem) wynika, że występuje u nastolatków z podobna częstością jak po podaniu innych szczepionek w tym wieku.
• Omdlenie, które wystąpi po podaniu szczepionki przeciw HPV nie stanowi przeciwwskazania do podania kolejnych dawek lub podania innej szczepionki. Należy zastosować zalecane postępowanie minimalizujące ryzyko omdlenia.
• Osoby, u których nie występują przeciwwskazania, należy zachęcać do ukończenia pełnego schematu szczepienia mimo wystąpienia miejscowych lub ogólnoustrojowych NOP po podaniu pierwszej dawki w celu zapewnienia optymalnej ochrony.

• Ryzyko poważnych reakcji alergicznych (reakcji anafilaktycznej) po szczepieniach przeciw HPV jest bardzo małe i podobne do ryzyka obserwowanego po podaniu innych szczepionek.
• Częstość reakcji anafilaktycznej po szczepieniu przeciw HPV szacuje się na 1,7 przypadków na 1 000 000 podanych dawek szczepionki. Reakcja taka stanowi przeciwwskazanie do podania kolejnej dawki szczepionki.
• Natomiast wstrząs anafilaktyczny w wywiadzie na składnik nie zawarty w szczepionce, nie jest przeciwwskazaniem do szczepienia, może być natomiast wskazaniem do dłuższej, co najmniej 30-minutowej obserwacji pacjenta po podaniu szczepionki.

Ocena ryzyka towarzysząca decyzji o szczepieniach przeciw HPV to ocena dostępnych możliwości i wybór najbezpieczniejszego postępowania. Skupiając się na potencjalnych działaniach nieporządnych często zapominamy o kluczowej roli szczepień przeciw HPV w profilaktyce chorób nowotworowych, nie tylko raka szyjki macicy.

Po stronie ryzyka mamy więc potencjalne działania niepożądane, które mają charakter przemijający, krótkotrwały i obejmują zwykle reakcje w miejscu wkłucia (ból, zaczerwienienie, obrzęk) oraz reakcje o charakterze ogólnym – uczucie zmęczenia, bóle głowy, bóle mięśni, ból brzucha, nudności, wymioty.

Nie ma tu natomiast żadnych sygnałów alarmowych dotyczących odroczonych w czasie potencjalnych skutków ubocznych, a dane dotyczące bezpieczeństwa są systematycznie zbierane od 2006 roku.

Po stronie korzyści mamy zapobieganie chorobom nowotworowym związanym z HPV, zapobieganie wszystkim konsekwencjom jakie mogą wynikać z faktu rozwoju nowotworu, a więc także zapobieganie zgonom.

Szczepionki przeciw HPV są skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania rozwojowi raka szyjki macicy i innych nowotworów, a korzyści ze szczepienia przewyższają potencjalne ryzyko z nim związane.

→Bezpieczeństwo szczepionek przeciw HPV jest monitorowane od 2006 roku, od czasu dopuszczenia do obrotu pierwszej szczepionki.

→Bezpieczeństwo jest monitorowane cały czas podczas programów szczepień przeciw HPV prowadzonych w ponad 100 krajach na świecie.

→Setki milionów osób, w tym głównie nastolatek i nastolatków zaszczepiono i nie występują u nich oddalone w czasie działania niepożądane.

→Nie potwierdzono związku przyczynowego szczepienia przeciw HPV z chorobami autoimmunologicznymi, zespołem Guillain-Barré, zespołem złożonego bólu regionalnego (CRP), zespołem posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS), przedwczesnej niewydolności jajników (POI).

→Inne znane szczepionki nie powodują oddalonych w czasie działań niepożądanych.

→Miejscowe i uogólnione działania niepożądane występują w ciągu kliku pierwszych dni po szczepieniu przeciw HPV. Ciężkie działania niepożądane, pod postacią reakcji anafilaktycznej występują niezwykle rzadko, najczęściej w ciągu pierwszych godzin po szczepieniu. U nastolatków może występować omdlenie związane ze stresem łączącym się z podaniem szczepionki (wkłuciem), stąd szczepienie powinno być wykonane, gdy osoba siedzi lub leży.

→Składniki szczepionek przeciw HPV są rozkładane w komórkach osoby zaszczepionej w krótkim czasie po szczepieniu.

Prowadzono ocenę raportów zgłaszanych do biernego systemu nadzoru nad działaniami niepożądanymi w Stanach Zjednoczonych VAERS (system, do którego zgłoszenie może wysłać każdy, także sam pacjent). Ocena dotyczyła zgłoszeń w 2009-2015 u kobiet i mężczyzn, w wieku 9-26 lat, którzy otrzymali szczepionkę 4-walentną. W tym czasie w Stanach Zjednoczonych podano ponad 60 milionów dawek szczepionki. Odnotowano tylko dwa przypadki potwierdzonej przez lekarza pierwotnej niewydolności jajników u kobiet szczepionych, jednakże w obu przypadkach u pacjentek z brakiem miesiączki w wywiadzie.

W badaniu z 2018 roku, oceniono częstość występowania POI w populacji zaszczepionej przeciw HPV oraz innymi szczepionkami, tj. przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (dTap), meningokokom (MenACWY) czy inaktywowaną szczepionką przeciw grypie. Okres obserwacji wynosił 8 lat, a ocenie poddano około 200 000 kobiet, w tym 60 000, które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki przeciw HPV. Zidentyfikowano jeden przypadek POI, który wystąpił u pacjentki 23 miesiące po podaniu trzeciej dawki szczepionki przeciw HPV. Autorzy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka POI po szczepieniu przeciw HPV lub innej szczepionce, jakie rutynowo podaje się młodzieży.

Dodatkowo należy podkreślić, że:

• Nie znamy mechanizmu biologicznego schorzenia określanego jako pierwotna niewydolność jajników.
• Zakażenie wirusem HPV nie powoduje niepłodności.
• Polisorbat 80 podawany w bardzo dużych dawkach szczurom powoduje ich niepłodność. W niektórych szczepionkach przeciw HPV wchodzi w skład substancji pomocniczych. Zawsze występuje w niewielkich, bezpiecznych dla zdrowia dawkach.

Grafika do pobrania

CFS to złożona jednostka chorobowa o niejasnej przyczynie. Czynnikiem etiologicznym mogą być infekcje wirusowe (np. zakażenia wirusem Epsteina i Barr, EBV), zaburzenia endokrynologiczno-metaboliczne, immunologiczne i neurologiczno-psychiatryczne oraz predyspozycje genetyczne.

W Danii  odnotowano kilka przypadków zespołu przewlekłego zmęczenia. Opisano je w duńskim filmie z 2015 roku, wyprodukowanym przez środowiska przeciwników szczepień. Film udający film dokumentalny, nie zawiera naukowych materiałów dowodowych, nie może być bazą przy podejmowaniu decyzji o szczepieniach.

• Liczne badania naukowe obejmujące miliony kobiet na całym świecie potwierdzają wysoki profil bezpieczeństwa szczepionek przeciw HPV.
• Nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy szczepieniami przeciw HPV a przewlekłymi chorobami, w tym zespołem przewlekłego zmęczenia.

Przykładowe badania:

• Schurink-van’t Klooster T.M., Kemmeren J.M., van der Maas N.A.T., van de Putte E.M., Wolbeek M. i wsp.  No evidence found for an increased risk of long-term fatigue following human papillomavirus vaccination of adolescent girls. Vaccine 2018;36:6796-6802. Badacze z Holenderskiego Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego i Środowiska porównali częstość występowania CFS przed i po podaniu szczepionki HPV wśród prawie 70 000 kobiet w okresie 6 lat. Okazało się, iż fakt zaszczepienia się przeciw HPV nie wiązał się ze zwiększoną częstością występowania CFS, co więcej częstość występowania CFS nie różniła się przed i po wprowadzeniu szczepionki HPV do programu szczepień w Niderlandach.
• Skufca J., Ollgren J., Artama M., Ruokokoski E., Nohynek H. i wsp. The association of adverse events with bivalent human papillomavirus vaccination: a nationwide register-based cohort study in Finland. Vaccine 2018;36:5926-5933. Autorzy ocenili związek między 2-walentną szczepionką przeciw HPV, a 65 wybranymi chorobami autoimmunologicznymi i zespołami klinicznymi w okresie trzech lat w Finlandii, wśród kobiet w wieku 11-15 lat. Autorzy stwierdzili mniejszą częstość występowania zespołu przewlekłego bólu nawracającego (CRPS) i układowej nietolerancji wysiłku (SEID) u kobiet, które otrzymały szczepionkę w porównaniu z kobietami niezaszczepionymi przeciw HPV. Autorzy odnotowali zwiększoną częstość występowania diagnoz CRPS/SEID w czasie po szczepieniu HPV, w porównaniu z czasem przed wprowadzeniem szczepień przeciw HPV. Taki sam wzrost częstości występowania obserwowano również w populacji mężczyzn, nie zaszczepionych przeciw HPV.
• Feiring B., Laake I., Bakken I.J., Greve-Isdahl M., Wyller V.B. i wsp. HPV vaccination and risk of chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a nationwide register-based study from Norway. Vaccine 2017;35:4203-4212.
  Autorzy zbadali związek między szczepieniem HPV a ryzykiem wystąpienia zespołu przewlekłego zmęczenia (CFS), zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego (ME) u ponad 175 000 kobiet w wieku 10-17 lat mieszkających w Norwegii przez okres sześciu lat. Szczepienie HPV nie było związane z CFS/ME w żadnym momencie po szczepieniu. Autorzy zaobserwowali wzrost częstości występowania CFS/ME w populacji norweskiej, jednak wzrost ten był podobny wśród dziewcząt i nieszczepionych chłopców.
• Donegan K., Beau-Lejdstrom R., King B., Seabroke S., Thomson A. i wsp. Bivalent human papillomavirus vaccine and the risk of fatigue syndromes in girls in the UK. Vaccine 2013;31:4961-4967. Autorzy porównali częstość występowania zespołów przewlekłego zmęczenia u dziewcząt przed i po rozpoczęciu kampanii szczepień przeciwko HPV, która obejmowała co najmniej 1,5 miliona dziewcząt otrzymujących co najmniej jedną dawkę. Liczba spontanicznych zgłoszeń przewlekłego zmęczenia po podaniu 2-walentnej szczepionki przeciw HPV była zgodna z szacowanymi wskaźnikami podstawowymi. Częstość występowania zespołów zmęczeniowych u dziewcząt w wieku 12-20 lat nie zmieniła się po wprowadzeniu szczepionki.

Szczepionki przeciw HPV nie wywołują zespołu przewlekłego zmęczenia (infografika do pobrania)

W 2017 roku opublikowano wyniki badań wskazujące na potencjalnie zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB) po szczepieniu przeciw HPV dziewcząt w wieku 13-16 lat. Wyniki te były sprzeczne z dostępnymi wynikami przeprowadzonych badań. Potwierdziła to metaanaliza z 2018 roku, w której liczba badanych osób była odpowiednio reprezentatywna.

ZGB to rzadko występująca choroba, szczególnie u dzieci. Zapadalność ogólna na ZGB w populacji do 15 roku życia jest szacowana na 1,5–2,42/100 000 mieszkańców. Wraz z wiekiem osób badanych jej częstość występowania rośnie i w populacji ogólnej osób w wieku 70–79 lat osiąga zapadalność szacowaną na 8,6/100 000 mieszkańców.

W badaniu oceniającym bezpieczeństwo szczepionki przeciw HPV (w większości preparatu HPV-4) we Francji u 2 252 716 dziewcząt w wieku 3-16 lat, w czasie 33-miesięcznej obserwacji odnotowano 4096 przypadków chorób autoimmunizacyjnych. Jednocześnie w badaniu nie potwierdzono różnic w oszacowanej zapadalności w grupach poddanej szczepieniu i niezaszczepionej. Wyniki badania istotnie podważają związek przyczynowy między szczepieniem przeciw HPV a występowaniem chorób   autoimmunizacyjnych. W badanej grupie jedynie u 20 osób zaszczepionych i 23 osób niezaszczepionych potwierdzono przypadki ZGB, co pozwoliło oszacować skalę współczynnika zapadalności na ZGB na 1,4 vs 0,4/100 000 osobolat. Po przeprowadzeniu dokładniejszej analizy, jedynie 15 przypadków ZGB teoretycznie powiązano średnio w czasie 4,6 miesięcy, a silnie w czasie 2 miesięcy po wykonaniu szczepienia, a częstość występowania ZGB oszacowano na 1,8/100 000 zaszczepionych osób. Związek ten po 12 miesiącach od wykonania szczepienia były identyczny w grupach osób szczepionych i niezaszczepionych. Średnią zapadalność na ZGB określono na 1,3–2,5/100 000 w zależności od przyjętych kryteriów rozpoznania oraz odnotowano zwiększone ryzyko u osób dorosłych, wyższe u mężczyzn niż kobiet, szczególnie powyżej 50 roku życia, ze szczytem zachorowań między 70-79. rokiem życia.

Wyniki przeglądu systematycznego i metaanalizy z 2022 roku wskazują, na ekstremalnie rzadkie występowanie przypadków zespołu Guillaina i Barrégo. Z analizy ponad 10 milionów raportów wynika, że są ekstremalnie rzadkie ok. 1/1 000 000 podanych dawek (badacze podkreślają, że bezwzględne i względne ryzyko wystąpienia zespołu zespołu Guillaina i Barrégo po szczepieniu przeciw HPV jest bardzo niskie i nieistotne statystycznie).

Łączenie ZGB z podaniem szczepionki HPV nie ma potwierdzenia w badaniach.

W przypadku tak rzadkiej choroby jak ZGB, wnioski na temat częstości jego występowania mogą być formułowane dopiero po przeprowadzeniu badań na wyjątkowo dużej populacji osób poddanych badaniu. Szacowanie częstości występowania ZGB wymaga analizy odpowiednio reprezentatywnej liczby danych.

Korzyści wynikające ze szczepienia przeciw HPV w ograniczaniu ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy są większe niż przedstawione w badaniach potencjalne ryzyko ZGB. Stąd też potencjalne ryzyko ZGB po szczepieniu HPV ma ograniczone znaczenie dla zdrowia publicznego. Uwzględniwszy szacunki przytoczonej metaanalizy wobec rzadkiego występowania choroby, można założyć, że liczba przypadków teoretycznie powiązanych z pojawieniem się ZGB w wyniku szczepień przeciw HPV wynosiłaby zaledwie 1–2 dodatkowych przypadków na 100 000 osób. Należy także podkreślić, że przebieg ZGB i rokowanie u dzieci jest zdecydowanie lepsze niż u osób dorosłych.
Można zatem uznać, że gdyby szczepionka przeciwko HPV odpowiadała za istotne zwiększenie ryzyka ZGB, odnotowano by zwiększoną zachorowalność w grupie wieku 9–16 lat, kiedy realizowane były szczepienia przeciw HPV.

Podsumowując, związek szczepień przeciw HPV i ZGB cały czas będzie obserwowany i poddawany badaniom w reprezentatywnych populacjach. Jednoznacznie można stwierdzić, że korzyści ze szczepienia przeciw HPV istotnie przewyższają ryzyko wystąpienia ZGB.

Biorąc pod uwagę narastający problem chorób nowotworowych, w tym zwiększającą się liczbę nowotworów związanych z HPV, jednoznacznie należy stwierdzić, że korzyści ze szczepienia przeciw HPV istotnie przewyższają ryzyko wystąpienia zespołu Guillaina i Barrégo.

Szczepionki przeciw HPV a zespół Guillaina i Barrégo (infografika do pobrania)

• BoenderS., Bartmeyer B. , Coole L.,  Wichmann O., Harder T. Risk of Guillain–Barré syndrome after vaccination against human papillomavirus: a systematic review and meta-analysis, 1 January 2000 to 4 April 2020. Euro Surveill. 2022 Jan 27; 27(4): 2001619.
• Ludwikowska K., Szenborn L. Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 12: zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka. Medycyna Praktyczna/Szczepienia.