Opracowywane szczepionki

W poszukiwaniu szczepionek przeciw COVID-19 stosowane są technologie dobrze znane i od lat stosowane na rynku, jak szczepionki podjednostkowe z adiuwantami, preparaty zawierające osłabionego wirusa, szczepionki z cząstkami wirusopodobnymi oraz nowe wcześniej niestosowane jeszcze u ludzi na szerszą skalę lub stosowane w ograniczonym zakresie, tj. szczepionki zawierające mRNA koronawirusa SARS-CoV-2 oraz szczepionki wektorowe.

Najbardziej zaawansowane prace dotyczą 3 rodzajów preparatów szczepionkowych:

• szczepionek mRNA
• szczepionek wektorowych
• szczepionek z rekombinowanym białkiem z adiuwantem

Szczepionki mRNA zawierają informacyjny kwas rybonukleinow (mRNA) kodujący białko S (kolca) wirusa SARS-CoV-2. Kwas ten zamknięty jest w kapsułce z nanocząsteczek lipidowych. Kapsułka pełni funkcję ochronną zabezpieczając mRNA przed degradacją oraz funkcję transportową pomagając mu dostać się do komórki. Na podstawie informacji z mRNA w komórce gospodarza syntetyzowane jest białko S (kolca) SARS-CoV-2, które będąc silnym antygenem pobudza odpowiedź odpornościową w postaci przeciwciał neutralizujących (odpowiedź humoralna) i stymuluje wytwarzanie limfocytów T (odpowiedź komórkowa).

Dopuszczone do obrotu:

• szczepionka mRNA firm Pfizer i BioNTech (dopuszczona do obrotu m.in. w Wielkiej Brytanii,  Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej),
• szczepionka mRNA firmy Moderna (dopuszczona do obrotu m.in. w Wielkiej Brytanii,  Stanach Zjednoczonych, Unii Europejskiej).

Szczepionka mRNA CurVac AG (CVnCoV) została wycofana z procedury etapowej w EMA prowadzonej od 12/02/2021, po zawieszeniu badania klinicznego 3 fazy.

Szczepionki wektorowe składają się z niezdolnego do replikacji wirusa (np. adenowirusa zwierzęcego), do którego wbudowany jest gen kodujący informację genetyczną o syntezie białka S (kolca) SARS-CoV-2. Dzięki temu syntetyzowane jest białko S, które jako antygen pobudza odpowiedź odpornościową w postaci przeciwciał neutralizujących i odpowiedź komórkową. Adenowirus w szczepionce pełni funkcję wektora, który jest małą fabryką, która „produkuje” antygen szczepionkowy. Wektor jest bezpieczny, został tak dobrany, że nie namnaża się w organizmie człowieka, nie wykazuje również właściwości zakaźnych.

Dopuszczona do obrotu:

• szczepionka wektorowa Vaxzevria (Astra Zeneca) opracowana we współpracy z Uniwersytetem Oksfordzkim,
• szczepionka wektorowa Janssen.

W procedurze etapowej w EMA jest:

• szczepionka wektorowa Sputnik V.

Szczepionki białkowe, rekombinowane zawierają oczyszczone białko S (kolca) SARS-CoV-2 lub fragment białka. W celu wzbudzenia silnej odpowiedzi odpornościowej do szczepionki dodawany jest często adiuwant.

Zaawansowane badania dotyczą:

• szczepionki Novavax
• szczepionki z adiuwantem firmy Sanofi-GSK.

Prace nad opracowaniem szczepionki przeciw COVID-19 rozpoczęto od razu po zsekwencjonowaniu nowego koronawirusa SARS-CoV-2, w styczniu 2020. W marcu 2020 roku rozpoczęto badanie pierwszych potencjalnych preparatów szczepionkowych na modelach zwierzęcych.

Aktualne informacje na temat postępów prac nad szczepionką przeciw COVID-19 udostępnia:

• Światowa Organizacja Zdrowia. W dokumencie WHO Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines można znaleźć potencjalne preparaty szczepionkowe, które są obecnie badane (baza jest uaktualniana co 2 tygodnie),
• dedykowana strona The New York Times.

W trakcie badań są różne rodzaje preparatów, od dobrze znanych i od lat stosowanych na rynku, jak białkowe szczepionki rekombinowane z adiuwantem, atenuowane zawierające osłabionego wirusa, preparaty z cząstkami wirusopodobnymi, czy też nowe wcześniej niestosowane jeszcze u ludzi na szerszą skalę lub stosowane w ograniczonym zakresie, tj. preparaty mRNA lub wektorowe.

Proces opracowania nowej szczepionki zależy od wielu czynników, ale trwa średnio ok. 10 a nawet więcej lat.

Składają się na niego:

• badania laboratoryjne
• testy przedkliniczne na modelach zwierzęcych (śr. 1-1,5 lat)
• I faza badań klinicznych (śr. 1-2 lata)
• II faza badań klinicznych (2 lata lub więcej)
• III faza badań klinicznych (śr. 3-4 lata)
• przygotowywanie infrastruktury do produkcji szczepionki (fabryki, linie produkcyjne) (śr. 3 lata)
• proces dopuszczenia do obrotu (rejestracja) (min. 210 dni)

W przypadku szczepionki pandemicznej przeciw COVID-19 czas jej opracowania jest skrócony. W normalnych warunkach kolejne etapy badań przedklinicznych i klinicznych następują po sobie. W procesie opracowania szczepionki przeciw COVID-19 cały proces może być przyspieszony, ponieważ wiele etapów badań prowadzonych jest równolegle lub się zazębia. Zainwestowano ogromne środki finansowe w prace dotyczące opracowania szczepionek przeciw COVID-19. W przypadku najbardziej obiecujących potencjalnych preparatów szczepionkowych przygotowywana jest infrastruktura wymagana do ich produkcji na wielką skalę (fabryki, linie produkcyjne dostosowane do produkcji szczepionki). Dzięki temu w przypadku dopuszczenia szczepionki do obrotu, dana szczepionka będzie mogła być udostępniona szybciej.

Podobnie możliwy jest szybszy proces formalnej oceny samej szczepionki, tzw. dopuszczenia nowego produktu leczniczego do obrotu. Instytucją odpowiedzialną za ten proces w Unii Europejskiej jest Europejska Agencja Leków (EMA). Na podstawie oceny sytuacji związanej z postępem prac dotyczących opracowywanych szczepionek EMA szacuje, że nowa szczepionka przeciw COVID-19 może być gotowa do wprowadzenia na rynek nie wcześniej niż na początku 2021 rok.

EMA może w procesie dopuszczenia do obrotu nowej szczepionki przeciw COVID-19 wykorzystać tzw. szybką ścieżkę oceny. Taka procedura możliwa jest w sytuacji oceny produktów ważnych w walce z zagrożeniami zdrowia publicznego. W takiej sytuacji prowadzona jest procedura etapowa, która wyjątkowo pozwala na rozpoczęcie oceny przez ekspertów EMA, jeszcze podczas prowadzonych badań klinicznych. Dzięki temu, kiedy opracowanie nowego produktu jest na tyle zaawansowane, że firma składa wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, formalna procedura oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki może odbyć się już w stosunkowo krótkim czasie, ponieważ oceniający eksperci prowadzili ocenę na wcześniejszych etapach. Poszczególne cykle oceny trwają około 2 tygodni, w zależności od obszerności przedstawianej dokumentacji z wynikami badań. Takie działania pozwalają na maksymalne skrócenie procesu oceny w porównaniu do procesu, który w normalnych warunkach trwa min. 210 dni.

W przypadku COVID-19 Europejska Agencja Leków wprowadziła procedury przyspieszonego przeglądu wyników badań klinicznych oraz dotyczących jakości, aby szybko przeprowadzić oceny wniosków przy jednoczesnym zapewnieniu solidnych opinii naukowych oraz wymagań dotyczycących jakości, bezpieczeństwa i skuteczności, tak samo rygorystycznych, jak w przypadku wszystkich produktów leczniczych. Utworzono specjalną grupę ds. pandemii COVID-19, która zapewnia doradztwo naukowe w zakresie badań klinicznych i opracowania produktów oraz przegląd etapowy pojawiających się dowodów wynikających z procesu wytwarzania szczepionki oraz badań klinicznych, w celu przyspieszenia oceny szczepionki, która jest w najbardziej zaawansowanym etapie badań klinicznych.

Zazwyczaj wszystkie dane dotyczące jakości, bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki oraz wszystkie wymagane dokumenty należy przedłożyć na początku oceny w formalnym wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W przypadku przeglądu etapowego dane są poddane ocenie i przeglądowi, jak tylko stają się dostępne w ramach trwających badań, jeszcze przed złożeniem formalnego wniosku. Znacznie skraca to normalny czas oceny, ponieważ większość danych podlega szybkiemu przeglądowi, przy jednoczesnym zachowaniu zasad jakości, bezpieczeństwa i skuteczności. Zazwyczaj po skompletowaniu pakietu danych producent składa formalny wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu.

Przykładowo cały proces oceny i rejestracji nowej szczepionki w Europejskiej Agencji Leków w normalnych warunkach trwa min. 210 dni. W przypadku przyspieszonej ścieżki może być skrócony do kilku tygodni.

Dotychczas Europejska Agencja Leków rozpoczęła wstępną etapową procedurę oceny 3 szczepionek przeciw COVID-19:

• szczepionki wektorowej firmy AstraZeneca opracowywanej we współpracy z Uniwersytetem w Oksfordzie,
• szczepionki mRNA firmy Pfizer opracowywanej we współpracy z firmą BioNTech,
• szczepionki mRNA opracowanej przez firmę Moderna.

Każda nowa szczepionka będąc produktem leczniczym przed wprowadzeniem na rynek musi przejść procedurę rejestracji (dopuszczenia szczepionki do obrotu), polegającą na ocenie i kontroli dostępnych wyników badań jakości, bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki. Eksperci zrzeszeni w stałych komitetach naukowych/grupach roboczych instytucji odpowiedzialnych za rejestrację szczepionek oceniają proces jej wytwarzania, wyniki badań jakościowych oraz badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Na świecie działają niezależne instytucje odpowiedzialne za proces rejestracji szczepionek:

• Europejska Agencja Leków (EMA) odpowiada za proces dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, w tym szczepionek w Unii Europejskiej.
• Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych jest polskim odpowiednikiem EMA.
• Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) odpowiada za proces dopuszczenie do obrotu produktów leczniczych, w tym szczepionek w Stanach Zjednoczonych.
• Międzynarodowa Koalicja Instytucji Regulacyjnych ds. Leków (ICMRA) zrzeszając instytucje odpowiedzialne za rejestrację produktów leczniczych w poszczególnych krajach/obszarach, podkreśla zobowiązanie międzynarodowych organów regulacyjnych do wymiany informacji na temat globalnych wysiłków na rzecz opracowania szczepionek przeciw COVID-19.
• Światowa Organizacja Zdrowia WHO.

Przykładowo w UE cały proces oceny i rejestracji nowej szczepionki w Europejskiej Agencji Leków w normalnych warunkach trwa min. 210 dni. W przypadku szczepionek przeciw COVID-19 możliwe jest wykorzystanie tzw. szybkiej ścieżki oceny. Taka procedura możliwa jest w sytuacji oceny produktów ważnych w walce z zagrożeniami zdrowia publicznego. Prowadzona jest wtedy procedura etapowa, która wyjątkowo pozwala na rozpoczęcie oceny przez ekspertów EMA, jeszcze podczas prowadzonych badań klinicznych. Dzięki temu, kiedy opracowanie nowego produktu jest na tyle zaawansowane, że firma składa wniosek o wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, formalna procedura oceny jakości, bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki może odbyć się już w stosunkowo krótkim czasie, ponieważ oceniający eksperci prowadzili ocenę na wcześniejszych etapach. Poszczególne cykle oceny trwają około 2 tygodni, w zależności od obszerności przedstawianej dokumentacji z wynikami badań. Takie działania pozwalają na maksymalne skrócenie procesu oceny w porównaniu do procesu w normalnych warunkach.

Agencja Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Administration) jest rządową agencją odpowiedzialną w Stanach Zjednoczonych za proces oceny i dopuszczenie do obrotu (tzw. rejestrację) wszystkich produktów leczniczych, w tym szczepionek. W czerwcu 2020 FDA udostępniła na swojej stronie specjalne wytyczne dla wytwórców na temat zasad dopuszczania do obrotu szczepionek przeciw COVID-19.   

Zjawisko wzmocnienia zależnego od przeciwciał (antibody-dependent enhancement, ADE) ma miejsce w sytuacji, gdy po kontakcie z wirusem choroba nasila się u osoby wcześniej narażonej na zakażenie lub zaszczepionej przeciw temu wirusowi. ADE nie występuje ani u osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2, ani u zaszczepionych przeciw tej chorobie. ADE jest zjawiskiem stwierdzonym wcześniej w innych infekcjach, np. w odniesieniu do wirusów Denga. Badacze od początku z uwagą przyglądali się zjawisku ADE również w odniesieniu do SARS-CoV-2, ale nie znaleźli żadnych dowodów na jego występowanie przy SARS-CoV-2. U zwierząt doświadczalnych zaszczepionych przeciw SARS-CoV-2 nie doszło do nasilenia choroby po zakażeniu wirusem. Większość ludzi została zakażona różnymi koronawirusami w ciągu swojego życia, a ADE nie zostało zidentyfikowane w wyniku tych infekcji. W znaczącej grupie pacjentów hospitalizowanych przetaczano osocze ozdrowieńców, a więc przeciwciała przeciw SARS-CoV-2 i nie obserwowano nasilenia choroby.

Halstead S.B., Katzelnick L. COVID-19 Vaccines: Should We Fear ADE? J Infect Dis 2020 Nov 13;222(12):1946-1950.