Jak się bada skuteczność szczepionek?

Podsumowanie

Ocenę skuteczności szczepionek przeprowadza się w kilku etapach. Pierwszy etap stanowią badania przedkliniczne, czyli eksperymenty laboratoryjne i badania na zwierzętach. Następnym etapem są badania kliniczne przeprowadzane na ludziach. Badania kliniczne przeprowadza się w trzech fazach. W fazie I zazwyczaj ocenia się profil bezpieczeństwa, dawkę i schemat podawania nowej szczepionki na małej grupie 20-100 ochotników. W fazie II, po raz pierwszy badania przeprowadza się na populacji docelowej, grupie 100-300 chorych. Bada się także różne sposoby dawkowania, celem określenia optymalnej dawki leku. Wreszcie w fazie III prowadzi się badania na dużą skalę, nawet 10 000 i więcej osób w wybranej populacji osób. Po rejestracji szczepionki i wprowadzeniu jej na rynek najważniejszym sposobem oceny skuteczności powszechnych szczepień u ludzi pozostają badania epidemiologiczne – nadzór nad chorobami zakaźnymi, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Porównanie okresu przed wprowadzeniem powszechnych szczepień z okresem po ich wprowadzeniu pozwala ocenić jak szczepienia działają w praktyce.

Pamiętaj, że:

  • Szczepionki są szczególnymi produktami leczniczymi, które przed wprowadzeniem na rynek są zwykle poddawane rygorystycznie kontrolowanym badaniom klinicznym przez wiele lat.
  • Wymagania badań skuteczności szczepionek są zaostrzone w porównaniu do leków. Poszczególne fazy kliniczne obejmują większą liczebność badanej grupy.
  • Wszystkie badania kliniczne podlegają restrykcyjnym zasadom etycznym i wymaganiom dobrej praktyki klinicznej (Good Clinical Practice).

Ocena skuteczności szczepionki może być badana w różny sposób. Najprostszą metodą oceny skuteczności są badania immunogenności, które polegają na określaniu miana swoistych przeciwciał u osób szczepionych. Najbardziej wartościowa metoda polega na sprawdzeniu, o ile rzadziej chorują na daną chorobę zakaźną osoby szczepione w porównaniu do nieszczepionych.

Celem badań klinicznych jest uzyskanie obiektywnych, nie budzących wątpliwości wyników. Dlatego też stosuje się metodę podwójnie ślepej próby. Część osób badanych otrzymuje produkt badany, natomiast druga część tzw. placebo, czyli obojętną substancję, np. sól fizjologiczną. Osoby badane przydzielane są do jednej z tych grup losowo, często przy użyciu specjalnego programu komputerowego. Nazwa „ślepa próba” wynika z tego, że zarówno badany pacjent, jak i lekarz prowadzący tę osobę nie wiedzą, czy podano badaną szczepionkę, czy placebo. Ujawnienie, do której grupy należała dana osoba, następuje dopiero po całkowitym zakończeniu badania. Metoda ta pozwala bardzo obiektywnie ocenić skuteczność badanego produktu w sposób wolny od autosugestii.

Jaka jest skuteczność szczepionek?

Skuteczność szczepienia indywidualnego pacjenta zależy od wielu czynników osobniczych, w tym ogólnego stanu zdrowia osoby szczepionej oraz od przyjętej definicji skuteczności czyli naszych oczekiwań względem szczepionki. Rozumiem przez to określenie przed czym ma chronić szczepionka: czy ma zapobiec zgonowi na chorobę zakaźną, zapobiec trwałym powikłaniom choroby (szczepionka przeciw polio), zapobiec zakażeniu wrodzonemu (szczepionka przeciw różyczce) chronić przed ciężkim przebiegiem choroby, który wymaga hospitalizacji (szczepionka przeciw rotawirusom) czy zupełnie chronić przed zakażeniem i każdym, nawet łagodnym zachorowaniem (szczepionka przeciw wzw B). Zwykle jest niestety tak, że im bardziej pacjent wymaga ochrony z racji słabej odporności, tym gorzej odpowiada na szczepienie. Przykładowo osoby starsze 65+ które ciężko chorują na grypę jednocześnie słabo odpowiadają na szczepienie. Z tego powodu szczepionka przeciw grypie jest u osób starszych 65+ umiarkowanie skuteczna pod względem ochrony przed zachowaniem na grypę niezależnie od jej przebiegu (każdym zachorowaniem), ale jest znacznie bardziej skuteczna jeżeli chodzi o uniknięcie hospitalizacji, a najskuteczniejsza pod względem zapobiegania zgonom na grypę.

Rzeczywiście nie ma szczepionek skutecznych w 100%, podobnie jak nie ma np. całkowicie skutecznych pasów bezpieczeństwa, które uchronią przed każdym urazem w razie wypadku drogowego. Nie zmienia to faktu, że pasy bezpieczeństwa zapewniają ochronę, która znacznie zwiększa szanse przeżycia w sytuacji zagrożenia na drodze i dlatego warto ich używać. Taka sama reguła odnosi się do szczepień ochronnych: skuteczna szczepionka, która zapewnia wysoki poziom ochrony, nie zabezpiecza przed każdym zachorowaniem, natomiast znacznie zmniejsza ryzyko choroby, jej ciężkiego przebiegu i rozwoju powikłań. Rzeczywista skuteczność większości szczepionek, które dajemy naszym dzieciom jest bardzo wysoka – szczepienia ochronne pozwalają uniknąć powikłaniom choroby średnio u 9 na 10 zaszczepionych dzieci. Wiadomo też, że szczepionka nie podana na 100% nie chroni przed chorobą.

Na czym polega specyfika badań skuteczności szczepionek?

Szczepionki są szczególnymi produktami leczniczymi, które przed wprowadzeniem na rynek są zwykle poddawane rygorystycznie kontrolowanym badaniom klinicznym przez wiele lat. W badaniach klinicznych szczepionek podział na fazy kliniczne różni się nieco od stosowanych w badaniach tradycyjnych leków. Wynika to głównie z innych wskazań do ich stosowania niż typowych leków. Szczepionki są najczęściej przeznaczone dla zdrowych osób do profilaktyki chorób, będą stosowane w całych grupach wiekowych zdrowej populacji, najczęściej u niemowląt i małych dzieci, natomiast leki przeznaczone do leczenia pacjentów z istniejącymi już wcześniej schorzeniami. Dlatego wymagania są zaostrzone. W badaniach klinicznych szczepionek poszczególne fazy badań klinicznych będą różnić się większą liczebnością badanej grupy. Im więcej uczestników badania, tym ocena szczepionki będzie dokładniejsza, gdyż będzie można wykryć coraz rzadsze działania niepożądane. Drugim wyróżnikiem szczepionek jest cel i mechanizm działania. Celem szczepienia jest wzbudzenie swoistej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do antygenów zawartych w szczepionce by uchronić osobę szczepioną przed zachorowaniem na chorobę zakaźną. Odpowiedź na podanie szczepionki najczęściej można zmierzyć za pomocą miana swoistych przeciwciał, co jest pośrednim dowodem skuteczności.

Badania szczepionek wiążą się też z większymi problemami etycznymi i prawnymi niż badania leków. Profilaktyka chorób zakaźnych za pomocą szczepień skupia się na populacji niemowląt i małych dzieci, które z racji braku naturalnej odporności odnoszą z niej największe korzyści, zatem badania kliniczne również przeprowadza się na tych grupach wiekowych. Dziecko ze względu na wiek nie może samodzielnie wyrazić zgody na udział w badaniu. Wymagana jest zgoda obu rodziców lub opiekunów, na których nie można wywierać wpływu np. przez oferowanie gratyfikacji czy innych korzyści. Ze względów etycznych do badań nie można kwalifikować dzieci z nieuregulowaną sytuacją prawną bądź przebywających w instytucjach opiekuńczych.

Pamiętaj, że:

  • badania kliniczne skuteczności szczepionek trwają wiele lat,
  • wymagania dotyczące badań klinicznych szczepionek są zaostrzone w porównaniu do leków, ponieważ są podawane najczęściej osobom zdrowym, w większości małym dzieciom,
  • badania kliniczne szczepionek wiążą się też z większymi problemami etycznymi i prawnymi niż badania leków.

Jak wyglądają badania kliniczne przed wprowadzeniem nowej szczepionki do obrotu?

Szczepionki, przed dopuszczeniem do stosowania są oceniane w kolejnych, jasno określonych etapach. Nowe eksperymentalne szczepionki, podobnie jak klasyczne leki, są najpierw dokładnie testowane w badaniach przedklinicznych czyli w eksperymentach laboratoryjnych i badaniach na zwierzętach, następnie w badaniach klinicznych czyli przeprowadzanych na ludziach.

Jeśli potrzeba nowej szczepionki zostanie uznana, rozpoczynają się prace w laboratoriach. Badacze poszukują metod wzbudzenia odporności w organizmie człowieka. Badają wtedy mechanizmy odporności po naturalnym zachorowaniu, szukają odpowiednich antygenów, które mogą wzbudzić syntezę przeciwciał. Badając drobnoustroje chorobotwórcze próbują zmniejszyć zjadliwość bakterii lub wirusów, czyli doprowadzić do ich osłabienia (atenuacji), tak aby drobnoustrój wzbudzał odporność, a nie wywoływał choroby. Ostatni etap prac laboratoryjnych obejmuje eksperymenty na zwierzętach, które bywają bardzo żmudne i pracochłonne, gdyż wiele drobnoustrojów wywołujących choroby u człowieka, nie powoduje ich u zwierząt lub tylko u niektórych gatunków.

Jeżeli wyniki przeprowadzonych badań są korzystne, nowa szczepionka poddawana jest kolejnym etapom badań klinicznych na ludziach.

  • Faza I. Badanie pierwszej fazy jest pierwszym doświadczeniem klinicznym, w którym nowa, eksperymentalna szczepionka zostanie podana ludziom. Badanie może trwać do 2 lat i zwykle obejmuje grupę od 20 do 100 ochotników. Podstawowym celem fazy I jest zebranie danych na temat bezpieczeństwa – zwraca się szczególną uwagę na ewentualne skutki uboczne szczepionki. Badanie może również dostarczyć danych dotyczących dawki i schematu podawania, koniecznych do uzyskania optymalnej odpowiedzi immunologicznej. Ochotnicy biorący udział w fazie I mogą różnić się wiekiem od grupy docelowej, dla której przeznaczona jest nowa szczepionka. Zdarzało się, że badania I fazy były prowadzone na dorosłych ochotnikach, mimo, że szczepionka była przeznaczona dla dzieci. Jeżeli obserwacje poczynione w fazie I pokazują, że eksperymentalna szczepionka jest bezpieczna, dobrze tolerowana i wydaje się być obiecująca, może trafić do fazy II.
  • Faza II. Badania fazy drugiej zwykle trwają dłużej niż 2 lata i obejmują od 100 do 300 ochotników. W tej fazie zbiera się więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania i immunogenności. Wieloletnie badania kliniczne szczepionek można czasami przyspieszyć dzięki badaniom fazy pośredniej (fazy IIb), które umożliwiają wstępną ocenę skuteczności nowej szczepionki, przez porównanie zapadalności wśród ochotników z grupy szczepionej i nieszczepionej grupy kontrolnej. Badania fazy IIb, znane również „proof-of-concept” są mniej liczne niż typowe badanie III fazy i zazwyczaj wymagają udziału 2000 do 9000 ochotników. Warunkiem przeprowadzenia badań fazy IIb jest istnienie ludzkiego modelu choroby. Badania te mogą być uzasadnione z punktu widzenia etyki, pod warunkiem rygorystycznego przestrzegania dobrze opracowanego protokołu, prowadzenia przez wykwalifikowanych i etycznych badaczy oraz wprowadzenia ścisłych zabezpieczeń dla uczestników.
  • Faza III. Najbardziej obiecujące nowe szczepionki przechodzą do fazy III, z udziałem 10.000 lub większej liczby ochotników. Badania fazy III mogą trwać do 4 lat i są zaprojektowane w celu uzyskania wystarczającej ilości danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności by uzyskać akceptację organów rejestrujących i nadzorczych. Ze względów etycznych w USA wprowadzono ustawowo zasadę badania skuteczności szczepień na modelach zwierzęcych, bo trudno byłoby sobie wyobrazić badanie skuteczności szczepień przeciwko śmiertelnym chorobom takim jak wścieklizna czy gorączka krwotoczna Ebola z nieszczepioną grupą kontrolną.

W jaki sposób można określić czy szczepionka jest skuteczna?

Ocena skuteczności szczepionki może być badana w różny sposób. Jedną z nich jest ocena immunogenności szczepionki, kiedy prowadzimy pomiar stężenia przeciwciał, które pojawiają się w następstwie szczepienia.

Poziom przeciwciał wykorzystuje się jako zastępczy wskaźnik skuteczności szczepionki jeśli wiadomo, że określony ich poziom może chronić przed zachorowaniem. W ten sposób można zbadać uodpornienie np. po szczepieniu przeciw wzw B (> 10 IU swoistych przeciwciał anty-HBs uważane jest za dowód uodpornienia), tężcowi czy pneumokokom. Przykładowo oceny skuteczności 10-walentnej i 13-walentnej szczepionki pneumokokowej w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej dokonano drogą pośrednią, porównując immunogenność szczepionek ze standardem wyznaczonym przez pierwszą 7-walentną skoniugowaną szczepionkę. Bezpośrednia ocena skuteczności wymagałaby uczestniczenia w badaniach nieszczepionej grupy kontrolnej, a wówczas niepotrzebnie narażano by dzieci na ryzyko powikłań zakażeń pneumokokowych. Podobnie postępowano przy dopuszczaniu do użycia nowych koniugowanych szczepionek przeciwko Haemophilus influenzae typu b i przeciwko meningokokom grupy C.

W badaniach klinicznych szczepionek zazwyczaj nie oddziela się oceny ich bezpieczeństwa od oceny skuteczności, gdyż w każdej fazie badań klinicznych szczepionki można ocenić ilościowo wytwarzanie swoistych przeciwciał.

W badaniach klinicznych szczepionek celem jest uzyskanie obiektywnych, nie budzących wątpliwości wyników. Wszystkie fazy badania przeprowadza się w postaci badań z randomizacją i grupą kontrolną, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Część osób badanych otrzymuje produkt testowany, natomiast druga część tzw. placebo, czyli obojętną substancję, np. wodę do rozpuszczania leków. Osoby badane przydzielane są do jednej z tych grup losowo, często przy użyciu specjalnego programu komputerowego. Nazwa „ślepa próba” wynika z tego, że zarówno badany pacjent, jak i lekarz prowadzący te osobę nie wiedzą, czy podano badaną szczepionkę, czy placebo. Ujawnienie, do której grupy należała dana osoba, następuje dopiero po całkowitym zakończeniu badania. Metoda ta pozwala bardzo obiektywnie ocenić skuteczność badanego produktu w sposób wolny od autosugestii.

Gdy brakuje immunologicznego zastępczego wskaźnika skuteczności niezbędne jest  wykazanie skuteczności w warunkach naturalnych, co wymaga przeprowadzenia dużych badań, tak by można było wykazać, że zaszczepiona populacja jest chroniona przed zachorowaniami występującymi naturalnie w populacji w porównaniu z grupą kontrolną.

 

Kiedy szczepionka zostaje dopuszczona do powszechnego stosowania?

Jeżeli zostanie opracowany proces wytwarzania szczepionki, a wyniki kolejnych faz badań klinicznych są zadowalające producent szczepionki przedstawia szczegółową dokumentację dotyczącą charakterystyki szczepionki, procesu jej wytwarzania, wyników badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w stosownej Instytucji odpowiedzialnej za rejestrację produktów leczniczych. Jeżeli szczepionka przeznaczona jest na rynek europejski – jest to Europejska Agencja Leków (Komitet CHMP), jeżeli na rynek krajowy – Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Załączona dokumentacja jest oceniana pod kątem jakości, bezpieczeństwa i skuteczności przez ekspertów wakcynologów i wydawana jest końcowa decyzja dopuszczenia szczepionki do obrotu. W przypadku szczepionek rejestrowanych w Europejskiej Agencji Leków końcowa decyzja jest wydawana przez Komisję Europejską. Proces oceny szczepionki trwa zwykle od 1 do nawet 2 lat.

Po zarejestrowaniu szczepionki producenci prowadzą badania IV fazy, czyli uzupełniające, w których sprawdzane są inne schematy podawania szczepionki, badane są szczególne grupy osób (przewlekle chorzy, wcześniaki, osoby w wieku podeszłym) oraz kontynuowana jest ocena czasu utrzymywania się odporności.

Zarejestrowane szczepionki produkowane są w postaci serii, tj. określonej liczby dawek, dla których proces wytwarzania prowadzony jest w taki sam, powtarzalny sposób. Każda seria szczepionki musi być dopuszczona na rynek. W tym celu prowadzone są badania jakościowe przez wytwórcę oraz niezależnie przez państwowe laboratorium kontroli jakości produktów leczniczych (w Polsce takie laboratorium mieści się w Narodowym Instytucie Zdrowia Publicznego – PZH). Sprawdzana jest zgodność właściwości fizykochemicznych i biologicznych szczepionki ze specyfikacjami zatwierdzonymi w procesie rejestracji. Wykonywane są badania oceny wyglądu szczepionki, jej właściwości fizyko-chemicznych, zawartości środków konserwujących, adiuwantów, substancji stosowanych do inaktywacji oraz innych substancji pomocniczych, identyfikowane są antygeny wirusowe lub bakteryjne, sprawdzana jest aktywność szczepionki, badane jest bezpieczeństwo laboratoryjne.

Jak wygląda procedura rejestracji szczepionek?

Procedura rejestracji (dopuszczenia szczepionki do obrotu) jest kluczowym elementem oceny bezpieczeństwa szczepionek.
Szczepionki, podobnie jak pozostałe produkty lecznicze mogą być dopuszczone do obrotu w różnym trybie: w procedurze krajowej lub procedurach europejskich (wzajemnego uznania/zdecentralizowanej) przez Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub w procedurze centralnej przez Europejską Agencję Leków (European Medcinal Agency, EMA). W Stanach Zjednoczonych odpowiednikiem takiej instytucji jest Food and Drug Administration (FDA).

Przedstawiona przez wytwórców szczegółowa dokumentacja zawierająca opis procesu wytwarzania szczepionki, badań jakościowych, wyników badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jest szczegółowo oceniana przez ekspertów z różnych dziedzin zrzeszonych w stałych komitetach naukowych/grupach roboczych ww instytucji. Sprawdzana jest zgodność przedstawionej dokumentacji z restrykcyjnymi wytycznymi Farmakopei Europejskiej, Europejskiej Agencji Leków oraz Światowej Organizacji Zdrowia pod kątem jakości, bezpieczeństwa ludzi i środowiska oraz skuteczności uwzględniającej najnowszą wiedzę.
Wykorzystywane są dodatkowe informacje z ECDC, WHO, FDA. Cały proces rejestracji trwa zwykle 1-1,5 roku. Końcowa decyzja pozwolenia na dopuszczenie szczepionki do obrotu w przypadku szczepionek rejestrowanych w całej Europie (procedura centralna) ma formę decyzji Komisji Europejskiej w Brukseli (EPAR- European Public Assessment Report).  Decyzja o dopuszczeniu do obrotu w procedurze centralnej jest ważna we wszystkich krajach Unii Europejskiej.

Jak wyglądają badania kliniczne po wprowadzeniu szczepionki do obrotu?

Po zarejestrowaniu szczepionki producenci prowadzą badania IV fazy, czyli uzupełniające, w których sprawdzane są inne schematy podawania szczepionki, badane szczególne grupy osób (przewlekle chorzy, wcześniaki, osoby w wieku podeszłym) oraz kontynuowana jest ocena czasu utrzymywania się odporności.

Bardzo ważnym sposobem oceny skuteczności powszechnych szczepień u ludzi pozostają badania epidemiologiczne – nadzór nad chorobami zakaźnymi, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Porównanie okresu sprzed wprowadzenia powszechnych szczepień z okresem po ich wprowadzaniu pozwala ocenić jak szczepienia działają w praktyce. Przykładowo liczba zachorowań na odrę, która przed wprowadzaniem powszechnych szczepień wynosiła w Polsce ponad 200 000 rocznie aktualnie wynosi kilkadziesiąt rocznie, co dowodzi bardzo wysokiej skuteczności szczepień, gdyż w krajach w których szczepienia są wykonywane w niskim odsetku, zachorowań na odrę jest nadal bardzo wiele.

Gdzie można znaleźć wyniki badań dotyczące skuteczności szczepionek?

Aby znaleźć wyniki badań dotyczące skuteczności szczepionek najprościej zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL), dostępną na stronie organu rejestrującego: w Polsce jest nim Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, a w Unii Europejskiej Europejska Agencja Leków (EMA- European Medical Agency), (w wyszukiwarce należy wpisać nazwę handlową szczepionki i słowo SPC).

W ChPL w punkcie 5 pt. „Działanie farmakologiczne” można znaleźć informacje na temat skuteczności danej szczepionki. Na stronach amerykańskiego Centers for Disease Control and Prevention (CDC) znajdują się krótkie, proste, dzięki temu zrozumiałe dla nie-medyków informacje na temat każdej szczepionki, które mogą być przydatne dla pacjentów. Dokładne informacje na temat szczepionek zawierają rekomendacje amerykańskiego Komitetu ds. Szczepień ACIP, Irlandii, Holandii, Kanady czy Australii. Wszystkie te kraje opracowały szczegółowe, narodowe rekomendacje dotyczące szczepień ochronnych dostępne publicznie w Internecie bez potrzeby logowania. Warunkiem jest znajomość angielskiego. Polecamy szczególnie opracowanie Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases czyli „Pink Book” oraz rekomendacje dotyczące poszczególnych szczepionek Vaccine Recommendations and Guidelines of the ACIP. Bardzo szczegółowe zalecenia dotyczące szczepień zawarto w brytyjskich Immunisation against infectious disease czyli „Green Book”.

Godne polecenia są także strony towarzystw naukowych np. Polskiego Towarzystwa Wakcynologii, Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego– PZH) czy wiarygodnych wydawnictw medycznych np. „Medycyny Praktycznej/Szczepienia, gdzie jest też możliwość zadawania pytań do ekspertów.

Czy warto się szczepić, jeżeli wiemy, że szczepionka nie jest w 100% skuteczna?

 

Ostatnia aktualizacja: 8 marca 2018
Materiały źródłowe
  • Baylor N.W., Marshall V.B. 2013. Regulation and testing of vaccines. w: Vaccines, Plotkin S.A., Orenstein W.A., Offit P.A., 6th ed., 1425-46.
  • Ehmann F. i wsp. Regulation of vaccines in Europe. W: Vaccines, Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. 6th ed., 2013, 1447-53.
  • Halloran M. I wsp. Design and analysis of vaccine studies. Statistics for biology and health. New York: Springer. 2010. ISBN 978-0-387-40313-7.
  • National Insitute of Allergy and Infectious Diseases. Understanding Vaccine Clinical Studies. www.niaid.nih.gov/volunteer/vrc/Pages/understanding.aspx
  • WHO Guideline on clinical evaluation of vaccines: Regulatory expectations.
  • Darton T, Pollard A. Understanding Typhoid Disease After Vaccination: A Single Centre, Randomised, Doubleblind, Placebo Controlled Study to Evaluate M01ZH09 in a Healthy Adult Challenge Model, Using Ty21a Vaccine as a Positive Control. NCT Identifier: NCT01405521.
  • Comstock GW. Vaccine evaluation by case control or prospective studies. Am J Epidemiol 1990; 131:205- 207.
  • Moulton L.H. i wsp. Case-cohort analysis of case-coverage studies of vaccine effectiveness. Am J Epidemiol 1995; 142:1000-1006.
  • OrensteinWA, Bernier RH, Dondero TJ, et al.Field evaluation of vaccine efficacy. BullWorld Health Organ 1985; 63:1055–1068.
  • Vesikari T., I wsp. Safety and efficacy of a pentavalent human bovine(WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354:23-33.
  • Ruiz-Palacios G.M. i wsp. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354:11-22.
pokaż więcej

Ta strona wykorzystuje pliki cookies. Pozostawiając w ustawieniach przeglądarki włączoną obsługę plików cookies wyrażasz zgodę na ich użycie. Jeśli nie zgadzasz się na wykorzystanie plików cookies, zmień ustawienia swojej przeglądarki. Więcej informacji znajdziesz w polityce prywatności.

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close