Jakość szczepionek

Dlaczego szczepionki podlegają dokładniejszej kontroli niż leki?

Szczepionki są podawane w większości osobom zdrowym i małym dzieciom, co już samo w sobie wymusza konieczność bardziej rygorystycznej ich oceny w porównaniu z innymi produktami farmaceutycznymi. mamy więc tutaj do czynienia z inną sytuacją niż w przypadku leków. Lek podajemy osobie chorej, więc jeśli nawet dojdzie do jakiś działań niepożądanych, to godzimy się na nie, o ile nie przewyższają one pozytywnych skutków podania leku. Zdecydowana większość ponad 1 miliarda dawek szczepionek podawanych na całym świecie każdego roku podawanych jest osobom zdrowym- stąd też pozytywne skutki ich działania muszą być dużo bardziej wyraźne, a ryzyko wad produkcyjnych zredukowane do minimum.

Jak szczepionki są kontrolowane w czasie ich produkcji? 

Restrykcyjne wymagania dotyczące kontroli całego procesu produkcji szczepionek, badania kontrolne prowadzone na każdym jego etapie oraz instytucje zaangażowane w ich kontrolę pozwalają nam z pełnym przekonaniem twierdzić, że na rynku dostępne są jedynie szczepionki o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa, w których składzie możemy znaleźć wyłącznie zadeklarowane w Charakterystyce Produktu Leczniczego antygeny oraz substancje pomocnicze.

Szczepionki to produkty lecznicze pochodzenia biologicznego, stąd też cały proces technologiczny i ich produkcja jest bardziej skomplikowana i bardziej narażona na błędy w porównaniu do produkcji innych farmaceutyków. Produkcja szczepionek przebiega w warunkach ścisłej sterylności (aseptycznych). Wszystkie materiały wyjściowe stosowane w procesie wytwarzania szczepionek, podłoża hodowlane oraz szczepionki na poszczególnych etapach tego procesu muszą być wolne od potencjalnych zanieczyszczeń czynnikami obcymi. Wytwórca, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP), jest zobowiązany do szczegółowej kontroli jakości na wszystkich etapach produkcji szczepionki, ze szczególnym naciskiem na etapy badania materiałów wyjściowych, certyfikowanych linii komórek, serii siewnych bakterii i wirusów „szczepionkowych” (źródła pożądanych antygenów), produktów pośrednich, kończąc na produkcie końcowym, co skutkuje skuteczną eliminacją nawet potencjalnego ryzyka skażenia czynnikami obcymi. W związku z tym produkcja szczepionki, od materiałów wyjściowych do zwolnienia serii do obrotu, jest bardzo długa – od 6 do nawet 24 miesięcy. W przypadku nowoczesnych szczepionek (wysokoskojarzonych czy skoniugowanych) produkt przechodzi na tych wszystkich etapach w sumie nawet ponad 500 różnych badań jakościowych. Wytwórców szczepionek obowiązują wewnętrzne systemy kontroli bezpieczeństwa i jakości oraz częste audyty instytucji zewnętrznych.

Eksperci instytucji nadzorujących rejestrację i kontrolę szczepionek (np. Europejskiej Agencji Leków – EMA) opracowali również szczegółowe wymagania rozszerzonej oceny jakości szczepionek, w tym metody i strategie, które powinny być stosowane.

Jak szczepionki są badane przed ich wprowadzeniem na rynek?  

Ocena jakości szczepionek jest prowadzona dla każdej serii szczepionki, na każdym etapie jej produkcji, przy dopuszczeniu  każdej serii szczepionki do obrotu oraz cały czas kiedy jest dostępna na rynku.

Mało mówi się o tym, że szczepionki i preparaty krwi to jedyne produkty lecznicze, których każda seria jest badana przed dopuszczeniem na rynek. Nawet leki są nadzorowane mniej rygorystycznie– w zasadzie to producent odpowiada za bezpieczeństwo leków wprowadzanych do obrotu, nadzór Inspekcji Farmaceutycznej sprawdza zaś wybiórczo leki już obecne na rynku. W przypadku szczepionek można mówić o nadzorze państwowym już na etapie wprowadzania ich do obrotu.

Jakość każdej serii wyprodukowanej szczepionki nadzorują także niezależne od producenta instytucje, Państwowe Laboratoria Kontroli Leków (OMCL- Official Medicinal Control Laboratory) zrzeszone w sieci Laboratoriów OMCL (General European OMCL Network – GEON) koordynowanej przez Europejski Dyrektoriat Jakości Leków (EDQM). W Polsce taką rolę pełni Zakład Badania Surowic i Szczepionek Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego – Państwowego Zakładu Higieny. Laboratoria OMCL przeprowadzą niezależne od wytwórcy badania na podstawie których dana seria szczepionki jest wprowadzana na rynek. Badania kontrolne obejmują szeroki panel badań fizykochemicznych, gdzie oceniane są wygląd, zawartość deklarowanych substancji pomocniczych, adiuwantów, środków konserwujących, substancji będących pozostałością procesu wytwarzania, potwierdzany brak zanieczyszczeń oraz oceniana jest aktywność (moc szczepionki) i bezpieczeństwo laboratoryjne. W badaniach tych wykorzystywane są również metody serologiczne, mikrobiologiczne, biologii molekularnej oraz metody in vivo z użyciem zwierząt laboratoryjnych.

Szczepionki stosowane w Polsce są tymi samymi, jakie są używane w całej Europie. W Unii Europejskiej obowiązuje wspólny dokument dotyczący procesu rejestracji szczepionek, dzięki czemu dopuszczenie danej serii produktu do stosowania na terenie jednego kraju, skutkuje zwolnieniem producenta z badań w pozostałych krajach wspólnoty. Laboratorium państwa członkowskiego nie musi ponownie badać serii immunologicznego produktu leczniczego (szczepionki) przed wprowadzeniem go na rynek, o ile dana seria szczepionki została poddana kontroli jakości przez inne państwo członkowskie i uzyskała zwolnienie do obrotu, tzw. Official Control Authority Batch Release (OCABR). Dokument ten jest wzajemnie uznawany przez pozostałe państwa członkowskie.

  • Szczepionki są najdokładniej kontrolowanymi produktami leczniczymi dostępnymi na rynku;
  • W odróżnieniu od pozostałych farmaceutyków, przed wprowadzeniem na rynek każda seria szczepionki, jest dodatkowo poddawana badaniom jakościowym przez niezależne od producenta państwowe laboratorium kontroli jakości;
  • W obrocie mogą znajdować się tylko te serie szczepionek, które uzyskały certyfikat państwowego laboratorium.

Jakie są powody niedopuszczania szczepionek na rynek?

Powodem niedopuszczenia danej serii szczepionek na rynek są najczęściej wykryte nawet drobne nieprawidłowości w miejscach wytwarzania szczepionki lub niezgodność z zaleceniami Farmakopei Europejskiej i specyfikacją producenta dotycząca aktywności (mocy) szczepionki, która nie daje gwarancji, że wystąpi odpowiedni efekt immunologiczny. Jeśli szczepionka jest mniej aktywna niż deklaruje to producent, nie jest ona dopuszczana do obrotu.

Jak są badane szczepionki dostępne na rynku?

Pamiętaj że:

  • Seria to liczba dawek szczepionki w taki sam sposób produkowana, przechowywana i transportowana;
  • W przypadku wykrycia wady jakościowej obowiązuje zasada domniemania jednorodności wszystkich dawek w serii- obejmuje całą serię danego produktu;
  • Kontrola szczepionek obecnych na rynku pozwala na wykrycie wad szczepionek wynikających z niewłaściwego transportu lub przechowywania.

Jakość wszystkich serii szczepionek dostępnych na rynku monitoruje Główny Inspektorat Farmaceutyczny (GIF). Szczepionki, które znajdują się na rynku są  każdego roku badane wyrywkowo. Próbki szczepionek pobierane są z aptek, hurtowni lub punktów szczepień i sprawdzane czy zachowują aktywność (moc), czy są bezpieczne oraz czy ich skąłd jest zgodny z zadeklarowanym przez producenta w procesie rejestracji. Jeśli jakaś seria nie spełnia obowiązujących kryteriów, jest wycofywana z rynku. Dodatkowo, kiedy pojawia się podejrzenie, że szczepionka nie spełnia ustalonych wymagań jakościowych (np. pielęgniarka zauważyła niejednorodność zawiesiny), GIF podejmuje działania administracyjne związane z wyjaśnieniem takiej sytuacji, w tym specjalistyczne badania kontrolne w niezależnym państwowym laboratorium oraz wydanie decyzji o wstrzymaniu lub wycofaniu danej serii szczepionki z obrotu.

Decyzja GIF dotycząca ewentualnego wycofania serii szczepionki z obrotu jest podejmowana na podstawie wiedzy dotyczącej procesu wytwarzania każdej serii szczepionki. Zakładając domniemanie jednorodności wszystkich dawek szczepionki w serii (często to nawet kilkaset tysięcy) i wiedzę, że cała seria została w taki sam sposób wytworzona, przechowywana i transportowana, zakładamy, że wykrycie wady jakościowej choćby w pojedynczych opakowaniach obejmuje całą serię danego produktu. Jeżeli podczas badań kontrolnych stwierdzono brak jednorodności zawiesiny szczepionki jedynie w kilku opakowaniach danej serii szczepionki przechowywanych w określonym miejscu i udało się  zidentyfikować przyczyny zaburzeń temperatury podczas przechowywania, wystarczy wycofanie z obrotu tylko podejrzanych opakowań. W przeciwnym wypadku wycofana może być nawet cała seria dostępna na rynku. Takie postepowanie, wycofywanie całej serii szczepionki, nawet gdyby tylko kilka opakowań było wadliwych, ma charakter wyłącznie profilaktyczny i można to traktować jako przejaw szczególnych środków ostrożności, gwarantujących bezpieczeństwo szczepionek.

W przypadku uzasadnionego podejrzenia, że może zaistnieć bezpośrednie zagrożenie życia lub zdrowia pacjenta po podaniu szczepionki GIF niezwłocznie wydaje decyzję o wstrzymaniu obrotu określonych serii szczepionki. W przeszłości zdarzały się sporadycznie sytuacje wycofywania przez GIF poszczególnych serii szczepionek w związku z widocznymi zmianami w wyglądzie szczepionki (tzw. niehomogenności) wynikającymi z nieodpowiedniej temperatury podczas transportu lub przechowywania szczepionki.

Fakty są takie, że współczesne szczepionki to jedne z najdokładniej przebadanych preparatów na świecie. Bada się je na każdym etapie procesu ich wytwarzania przed ich wprowadzeniem na rynek. Dzięki temu można wykryć ewentualne bardzo rzadkie nieprawidłowości i natychmiast odpowiednio zareagować.

Czy szczepionki przed dopuszczeniem do użytku są badane pod kątem obecności obcych drobnoustrojów?

W procesie wytwarzania szczepionek – poza wyjściowym materiałem, jakim są bakterie czy wirusy, będące źródłem antygenów pożądanych w szczepionce – wykorzystywane są też inne materiały pochodzenia biologicznego, takie jak linie komórek (diploidalnych i ciągłych), w których namnażane są wirusy, substancje dodawane do podłoży laboratoryjnych, w których hodowane są wirusy (surowica bydlęca, trypsyna), a także jaja kurze stosowane w celu produkcji szczepionki przeciwko grypie.

Zastosowanie w procesie produkcyjnym takich substancji łączy się z ryzykiem zanieczyszczenia szczepionki drobnoustrojami (lub ich fragmentami) nie związanymi ze szczepionką, tzw. czynnikami zewnątrzpochodnymi. Z tego powodu wprowadzono odpowiednie procedury bezpieczeństwa, które mają zapobiec skażeniu szczepionki przez niepożądane w niej wirusy, grzyby, bakterie (w tym mykoplazmy, spiroplazmy, prądki i riketsje), i to w każdej postaci zdolnej do wywołania niekorzystnych skutków dla zdrowia. Potencjalne zanieczyszczenie mogą stanowić całe cząstki drobnoustroju, jego białka lub materiał genetyczny inny niż pożądany w składzie szczepionki. Zalicza się do nich również białka prionowe powodujące pasażowalne encefalopatie gąbczaste (transmissible spongiform encephalopathy – TSE).

Produkcja szczepionek przebiega w warunkach ścisłej sterylności (aseptycznych). Wszystkie materiały wyjściowe stosowane w procesie wytwarzania szczepionek, podłoża hodowlane oraz szczepionki na poszczególnych etapach tego procesu muszą być wolne od potencjalnych zanieczyszczeń czynnikami obcymi. Badania wykluczające obecność wymienionych wyżej czynników zewnątrzpochodnych są kluczowym elementem badania bezpieczeństwa szczepionek. Wytwórca, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania (Good Manufacturing Practice – GMP), jest zobowiązany do szczegółowej kontroli jakości na wszystkich etapach produkcji szczepionki, ze szczególnym naciskiem na etapy badania materiałów wyjściowych, certyfikowanych linii komórek, serii siewnych bakterii i wirusów „szczepionkowych” (źródła pożądanych antygenów), produktów pośrednich, kończąc na produkcie końcowym, co skutkuje skuteczną eliminacją nawet potencjalnego ryzyka skażenia czynnikami zewnątrzpochodnymi.

W kontroli jakościowej oceny zanieczyszczeń czynnikami zewnątrzpochodnymi wykorzystywanych jest wiele metod, ich wybór jest uzależniony od rodzaju szczepionki, tego jakie linie komórek są używane do namnażania wirusów szczepionkowych, czy też rodzaju zanieczyszczeń, których się potencjalnie możemy spodziewać ze względu na pochodzenie stosowanych w procesie wytwarzania materiałów. Jednym z podstawowych badań jest badanie jałowości lub badanie zanieczyszczeń mikrobiologicznych prowadzone metodą bezpośredniego posiewu, które pozwala na potwierdzenie nieobecności hodowalnych drobnoustrojów (głównie bakterii i grzybów), które są zdolne do namnażania w standardowych podłożach lub metodą sączków membranowych.  Dodatkowe badanie ukierunkowane na wykrywanie mykoplazm prowadzone jest metodą hodowlaną lub przy użyciu technik amplifikacji kwasów nukleinowych. W celu wykrycia wirusów wykonuje się oznaczenie zakaźności na zwierzętach lub zalężonych jajach kur (in vivo) oraz liniach komórek (in vitro), metodami immunoenzymatycznymi, PCR lub przy użyciu transmisyjnej mikroskopii elektronowej. Nieswoiste badania in vivo z użyciem zwierząt, w zależności od rodzaju szczepionki, obejmują zakażanie zwierząt różnych gatunków, tj. myszy (w tym osesków), świnek lub zalężonych jaj kur. Po zakażeniu zwierzęta poddawane są obserwacji pod kątem wystąpienia objawów zakażeń wirusowych, a w przypadku stwierdzenia ich obecności zapoczątkowują dalsze badania mające na celu swoistą identyfikację czynnika wywołującego chorobę. Badania te obejmują również wykrywanie obecności przeciwciał w surowicach uzyskanych od zakażanych zwierząt. Możliwe są również badania obecności wirusów hemaglutynujących  w zalężonych jajach kur. Wirusy można również wykrywać stosując nieswoiste badania in vitro z użyciem linii komórek, dzięki którym można identyfikować wirusy wywołujące efekt cytopatyczny, wirusy hemadsorbujące i hemaglutynujące dla szerokiego zakresu wirusów patogennych dla człowieka. Wybór linii komórek zależy od czynników których się możemy potencjalnie spodziewać. Aktualne wymagania, poza wymienionymi metodami umożliwiają stosowanie przez wytwórcę

technik amplifikacji kwasów nukleinowych, w tym PCR w czasie rzeczywistym (real –time PCR), metody fingerprint, która pozwala na ocenę wzoru kwasu nukleinowego w celu wykluczenia obcego materiału genetycznego, czy też badania obecności retrowirusów metodą odwrotnej transkrypcji (PERT- product-enhanced reverse transcriptase assay).

W związku z tym proces produkcji szczepionki, od materiałów wyjściowych do zwolnienia serii do użytku, jest bardzo długi – od 6 do nawet 24 miesięcy. Produkt przechodzi na tych wszystkich etapach w sumie nawet ponad 500 różnych testów jakościowych, w tym właśnie wymienione badania kontroli potwierdzające brak zanieczyszczeń drobnoustrojami. Jakość każdej serii wyprodukowanej szczepionki, w tym bezpieczeństwo mikrobiologiczne nadzorują także niezależne od producenta laboratoria państwowe, dopuszczające szczepionki do obrotu tzw. OMCL (Official Medicinal Control Laboratory), w Polsce taką rolę pełni Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego- PZH oraz instytucje oceniające bezpieczeństwo szczepionek, które są dostępne na rynku (Główny Inspektorat Farmaceutyczny).

Eksperci instytucji nadzorujących rejestrację i kontrolę szczepionek (np. Europejskiej Agencji Leków – EMA) opracowali również szczegółowe wymagania rozszerzonej oceny jakości szczepionek, które określają listę czynników zewnątrzpochodnych, które powinny być kontrolowane oraz metody i strategie, które powinny być w tej kontroli stosowane. Dane te są na bieżąco aktualizowane, zgodnie z aktualnym stanem wiedzy o nowo zidentyfikowanych wirusach lub czynnikach potencjalnie zakażających. W opracowanych zaleceniach wytwórcy są zobligowani przez instytucje nadzorujące kontrolę jakości szczepionek do podejmowania dodatkowych środków bezpieczeństwa i stosowania najnowocześniejszej metodyki kontroli czynników zewnątrzpochodnych z uwzględnieniem najnowszych metod analizy metagenomu składowych szczepionki (w tym potencjalnych czynników zakaźnych) oraz transkryptomu szczepionek wirusowych, w tym analiz na mikronośnikach DNA, sekwencjonowania najnowszej generacji (tj. pirosekwencjonowania) oraz spektrofotometrii mas, tak aby można było wykrywać nawet dotychczas nieopisane drobnoustroje. Przyjęte strategie powinny być ściśle związane z rodzajem produktu oraz jego historią.

Dzięki tak restrykcyjnej kontroli pod kątem wykluczenia obecności obcych sekwencji lub cząstek zakaźnych, obejmującej szeroki zakres metod badawczych oraz badania prowadzone na każdym etapie procesu wytwarzania danego produktu mamy gwarancję, że na rynku dostępne są szczepionki, w których składzie możemy znaleźć wyłącznie zadeklarowane w Charakterystyce Produktu Leczniczego antygeny oraz substancje pomocnicze.

Czy substancje pomocnicze w szczepionkach są bezpieczne?

Rodzice wyolbrzymiają tematykę substancji pomocniczych w szczepionkach w niezrozumiały sposób. Coraz częściej się zdarza, że używają wyjęte z kontekstu określenia dotyczące zawartości substancji pomocniczych w szczepionkach.

W rozmowie z zaniepokojonym rodzicem o substancjach pomocniczych w szczepionkach warto podkreślić, że mówimy o mikrogramach. To są niewielkie ilości. Takie substancje mogą być niebezpieczne w dużych dawkach.

  • Toksyczność danej substancji zależy od podawanej dawki, a nie tylko od jej charakteru i samej obecności;
  • Każda substancja podawana w wysokich dawkach może być niebezpieczna, nawet podawane w zbyt dużych dawkach woda lub cukier.

Substancje pomocnicze w szczepionkach występują w niewielkiej, a co za tym idzie bezpiecznej dla naszego zdrowia ilości. Mamy ogromną wiedzę dotycząca ich profilu bezpieczeństwa. Przez dziesiątki lat ich stosowania podano je milionom osób.

Substancje pomocnicze, które występują w szczepionkach zostały dokładnie zbadane. Nie znamy żadnych naukowych dowodów na to, że substancje pomocnicze w dawkach podawanych w szczepionkach są szkodliwe dla zdrowia, w tym również zdrowia najmłodszych. Ilość tych substancji dodawana do szczepionek podlega ścisłej kontroli narzuconej przez instytucje zajmujące się rejestracją szczepionek. W badaniach określono najmniejszą i największą dopuszczalną zawartość substancji, która może znaleźć się w szczepionce. Dane te są dokładnie kontrolowane w czasie procesu rejestracji szczepionki, a następnie przy dopuszczeniu na rynek każdej serii szczepionki przez wytwórcę, a dodatkowo przez niezależne od wytwórcy państwowe laboratoria dopuszczające szczepionki do obrotu tzw. OMCL (Official Medicinal Control Laboratory). Również po wprowadzeniu szczepionki na rynek jest ona objęta dalszym szczegółowym monitorowaniem jej zawartości przez Główny Inspektorat Farmaceutyczny.

Wiele substancji pomocniczych występuje powszechnie w środowisku, pożywieniu, wodzie, wyrobach codziennego użytku. Każdorazowo dawki tych substancji w szczepionkach są znacznie niższe niż dopuszczalne dawki dziennego ich stężenia u ludzi.

Wszystkie substancje stanowiące pozostałość z procesu wytwarzania szczepionek, również te występujące w śladowych ilościach występują w akceptowalnych przez instytucje nadzorujące, bezpiecznych dawkach.

Niektóre substancje pomocnicze mogą wywoływać reakcje alergiczne, co należy uwzględnić w czasie kwalifikacji do szczepienia.

Dlaczego do szczepionek dodawane są adiuwanty?

Adiuwant (łac. adiuvare- pomagać) to substancja dodawana do szczepionek w celu wzmocnienia odpowiedzi odpornościowej indukowanej przez antygeny. Adiuwanty są dodawane tylko do szczepionek inaktywowanych. Dzięki ich obecności antygeny ze szczepionki dłużej utrzymują się w organizmie osoby zaszczepionej, co lepiej stymuluje odpowiedź odpornościową. Tam gdzie są adiuwanty w szczepionce użyto mniejszą dawkę antygenu oraz podano mniej dawek w całym schemacie szczepienia. Adiuwanty glinowe są stosowane w szczepionkach stosowanych u ludzi i w weterynarii już od blisko 80 lat. Obecnie większość szczepionek inaktywowanych zawiera wodorotlenek glinu, a tylko niektóre fosforan glinu.

W kilku szczepionkach zarejestrowanych w ostatniej dekadzie zastosowano nowe adiuwanty, np. system AS04 w szczepionce przeciw HPV. Adiuwant ten zawiera monofosforylowy lipid A oraz sole glinu. Lipid A pochodzi ze ściany komórkowej bakterii, po obróbce chemicznej jest pozbawiony szkodliwego działania. Wcześniej w jednej ze szczepionek podawanych w czasie pandemii grypy A(H1N1) jako adiuwant zastosowano system MF59 będący emulsją olejowo-wodną. Głównym składnikiem tego adiuwantu był skwalen- składnik błony komórkowej, który jest wytwarzany w naturalnym procesie przemian metabolicznych w ludzkiej wątrobie. Do produkcji szczepionek był pozyskiwany z wątroby rekina.

Skąd wiemy, że adiuwanty glinowe są bezpieczne?

Aluminium to trzeci, po tlenie i krzemie, najpowszechniej występujący pierwiastek na kuli ziemskiej. Można go spotkać w powietrzu, glebie, roślinach i wodzie, ale również  w mleku matki, mieszankach mlecznych dla niemowląt, wodzie do picia oraz wielu artykułach żywnościowych i napojach, w tym owocach i warzywach, piwie i winie, przyprawach, mące, płatkach zbożowych, orzechach, produktach mleczarskich i miodzie. Występuje również w kosmetykach i opakowaniach do żywności. Glin występuje w organizmie każdego z nas. Zwykle osoby dorosłe spożywają od 7 do 9 miligramów glinu dziennie. Fizjologicznie w krwiobiegu małego dziecka występuje od 1 do 5 ng glinu/ml krwi. Przez pierwsze 6 miesięcy życia dziecko dostaje w szczepionkach około 4 mg glinu. Dla porównania, w tym samym czasie zjada ok. 10 mg glinu w mleku matki lub około 40 mg w pokarmie z butelki. Ocenia się, że około 50% glinu podawanego w dawce szczepionki jest bardzo szybko (w ciągu 1 doby)  całkowicie eliminowana z organizmu. Po szczepieniu następuje zwiększenie ilości aluminium w organizmie, ale nie jest to trwały efekt. Większość z nas jest w stanie aluminium skutecznie przetwarzać. Organizm w ciągu kilku dni pozbywa się większości tej substancji. Nie ma dowodów na to, że stwarza to zagrożenie dla niemowląt i dzieci. Całkowita ilość aluminium wchłaniana z obu źródeł jest znacznie mniejsza niż zalecana bezpieczna maksymalna ilość.

Bezpieczeństwo szczepionek zawierających adiuwant glinowy potwierdzają:

  • Liczne kontrolowane badania kliniczne;
  • Światowy Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepień WHO (GACVS) w 2012r. wskazując brak naukowych dowodów o jakimkolwiek szkodliwym wpływie szczepień wykonywanych szczepionkami zawierającymi adiuwanty glinowe na zdrowie oraz brak ryzyka rozwoju autyzmu.
  • Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA), gdzie wskazano, że korzyści stosowania szczepionek, w tym zawierających adiuwant glinowy, znacznie przewyższają wszelkie teoretyczne obawy o potencjalnie negatywne skutki wpływu glinu na zdrowie niemowląt.

Podobnie eksperci są zgodni, że nie ma związku między adiuwantami glinowymi w szczepionkach a chorobą Alzheimera czy ryzykiem otępienia.

Po podaniu szczepionki zawierającej glin nieznacznie częściej niż po podaniu innych szczepionek mogą wystąpić łagodne przemijające działania niepożądane jak rumień i swędzące grudki (ziarniniaki) w miejscu wstrzyknięcia (częstość u dzieci: poniżej 1 na 100 po szczepieniu szczepionką 5 w 1 i szczepionką przeciw pneumokokom). Może wystąpić też miejscowa bolesność nawet do 2 tyg. po podaniu szczepionki. Nie udowodniono aby glin w szczepionkach wywoływał długotrwałe lub ciężkie działania niepożądane. Ostrożność należy zachować jedynie w przypadku osób z długotrwałymi zaburzeniami czynności pracy nerek, które otrzymują glin w dużych dawkach, np. w roztworach dializacyjnych.

W których szczepionkach występują adiuwanty- sole glinu i w jakich ilościach?  

Dopuszczalna bezpieczna zawartość glinu w dawce szczepionki wynosi 1,25 mg. Jednak stężenia stosowane w dostępnych na rynku szczepionkach są przeważnie nawet dwu-czterokrotnie niższe.

Sole glinu znajdziemy w następujących szczepionkach stosowanych w Polsce:

  • DTP – [0,7 mg/dawkę]
  • DTap – IPV+Hib – [0,5 mg/dawkę]
  • DTaP – [od 0,33 do 0,62 mg/dawkę]
  • dTap – [od 0,33 do 0,50 mg/dawkę]
  • Td – [od 0,40 do 0,45mg/dawkę]
  • TD – [0,7 mg/dawkę]
  • PCV13 – [ 0,125 mg/dawkę]
  • HPV [ 0,225 mg/dawkę]
  • MenB – [0,5 mg/dawkę]
  • wzwA [0,25 mg/dawkę pediatryczną oraz 0,5 /dawkę dla dorosłych]
  • wzwB [0,25 mg/dawkę pediatryczną oraz 0,5/dawkę dla dorosłych]
  • wzwA/wzwB [0,45 mg/dawkę]
  • Glin to jeden z najpowszechniej występujących pierwiastków,
  • Ilość glinu podawana w szczepionkach jest minimalna w porównaniu z fizjologiczną zawartością glinu w krwiobiegu,
  • W dostępnych na rynku szczepionkach jest nawet 2-4 krotnie mniej glinu niż wynosi dopuszczalna przez instytucje rejestrujące dawka, a więc nawet przy podaniu kilku kolejnych dawek szczepionki to wciąż niewielka bezpieczna ilość, która nie stwarza zagrożenie dla niemowląt i dzieci.

Dlaczego do szczepionek dodajemy substancje konserwujące?

Substancje konserwujące są stosowane w szczepionkach jako ochrona przed drobnoustrojami. Przykładem jest tiomersal  dodawany do niektórych szczepionek, aby je chronić przed zanieczyszczeniami bakteriami i grzybami. W niektórych szczepionkach substancje konserwujące, tj. tiomersal czy 2-fenoksyetanol mogą występować w śladowych ilościach jako pozostałość z procesu ich wytwarzania.

Co to jest tiomersal i w jakim celu stosowany jest w szczepionkach?

Tiomersal to organiczny związek rtęci, który ze względu na swoje właściwości  antyseptyczne i przeciwgrzybicze jest środkiem konserwującym dodawanym do niektórych szczepionek aby je chronić przed zanieczyszczeniami. W niektórych szczepionkach tiomersal może występować w śladowych ilościach jako pozostałość z procesu ich wytwarzania. Stosowany jest m.in. na etapie inaktywacji niektórych antygenów. Tiomersal jest stosowany w procesie wytwarzania szczepionek od 30-tych lat ubiegłego wieku.

Rtęć występuje w dwóch różnych postaciach, jako etylortęć oraz metylortęć, które wpływają na organizm człowieka w innych sposób. Tiomersal to etylowa postać rtęci, która w odróżnieniu do metylortęci nie kumuluje się w organizmie i dotyczy to również niemowląt.

Tiomersal to etylowa postać rtęci, która w odróżnieniu do metylortęci nie kumuluje się w organizmie i dotyczy to również niemowląt. Badania prowadzone u wcześniaków wskazują, że okres półtrwania tiomersalu we krwi to 3 -7 dni. Substancja ta jest do 30 dni usuwana z organizmu i dotyczy to również wcześniaków. W badaniach oceniających źródło rtęci w organizmie stwierdzono, że zdecydowanie bardziej niebezpieczne jest spożywanie ryb zanieczyszczonych toksyczną metylortęcią.

Skąd wiemy, że szczepionki z tiomersalem są bezpieczne?

  • Tiomersal to etylowa postać rtęci, odmienna od tej, o której myślimy, kiedy mówimy- rtęć;
  • Tiomersal stosowany w dopuszczalnych dawkach w szczepionce jest bezpieczny z wyjątkiem reakcji alergicznych, które są uznawane za łagodne i utrzymują się tylko kilka dni. Potwierdzone uczulenie na ten związek występuje u niewielkiego odsetka zaszczepionych.

Z obecnością tiomersalu w szczepionkach łączonych jest wiele nieprawdziwych informacji, niepopartych rzetelnymi dowodami. Wyniki badań kliniczno-kontrolnych i kohortowych przeprowadzone na licznych populacjach dzieci nie potwierdziły tej hipotezy, wykazano, brak związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy immunizacją szczepionkami zawierającymi tiomersal, a rozwojem autyzmu i zaburzeń ze spektrum autyzmu. Dostępne, dobrze metodologicznie przeprowadzone badania nie potwierdziły związku przyczynowo-skutkowego między narażeniem na tiomersal i występowaniem autyzmu ani zaburzeń neurologicznych u dzieci.

Bezpieczeństwo szczepionek z tiomersalem potwierdzono w oficjalnych stanowiskach takich instytucji jak:

  • Światowa Organizacja Zdrowia (WHO);
  • Centers for Disease Control and Prevention (CDC);
  • Amerykański Komitet ds Bezpieczeństwa Szczepień (Immunization Safety Review Committee), 2004;
  • Amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (FDA);
  • Światowy Komitet Doradczy ds. Bezpieczeństwa Szczepień WHO (GACVS), 2012;
  • Europejska Agencja Leków (EMA), 2004;
  • wyniki badaczy australijskich ponad 1 mln dzieci.

Dotychczas nie opublikowano żadnych dowodów, które potwierdzałyby, że tiomersal podawany w szczepionkach w dopuszczalnych dawkach może powodować uszkodzenie organizmu.

Tiomersal może u niektórych osób powodować uczuleniowe reakcje skórne w postaci dużych miejscowych reakcji. Ze względu na niewielką jego ilość w szczepionce tego typu reakcje po podaniu szczepionki z tiomersalem występują jednak bardzo rzadko. Informacja o możliwości wystąpienia reakcji uczuleniowej jest uwzględniana w ChPL oraz drukach informacyjnych dołączonych do każdej szczepionki. Miejscowe reakcje alergiczne po podaniu szczepionki nie są przeciwwskazaniem do podania kolejnych dawek szczepionki.

Jakie szczepionki dostępne w Polsce zawierają tiomersal ?

Tiomersal w Polsce występuje jedynie w składzie szczepionki DTP przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi lub jej odpowiednikach bez składnika krztuścowego.  Występuje tam w minimalnej dawce bezpiecznej dla zdrowia dziecka. Jeśli mimo to rodzic obawia się tiomersalu, może kupić szczepionkę skojarzoną (czyli taką, która jednocześnie uodparnia organizm na kilka chorób) z bezkomórkowym składnikiem krztuścowym. W jej składzie nie ma tiomersalu.

W 1999 r. instytucje odpowiedzialne za nadzór nas szczepionkami zaapelowały o wycofanie tiomersalu ze składu szczepionek jednodawkowych lub jego ograniczenie do ilości śladowych.  Chodziło wyłącznie o zachowanie ostrożności, nie było żadnych dowodów uzasadniających taką decyzję. Większość producentów profilaktycznie wycofało tiomersal z produkowanych przez siebie szczepionek, w wyniku czego obecnie na rynku dostępne są nieliczne szczepionki z tiomersalem.

Tiomersal występuje w składzie szczepionki DTP przeciw  błonicy, tężcowi i krztuścowi lub jej odpowiednikach bez składnika krztuścowego, w minimalnej dopuszczonej przez agencje rejestrujące leki dawce jako środek konserwujący (w ilości 50 µg tiomersalu/dawkę (tj. 25 µg etylortęci dawkę).

Lista dostępnych na rynku szczepionek, która zawiera tiomersal jako środek konserwujący:

  • DTP (IBSS Biomed S.A., Kraków) szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi;
  • DT (IBSS Biomed S.A., Kraków) szczepionka przeciw błonicy i tężcowi, podawana w przypadku przeciwskazań do szczepienia przeciw krztuścowi;
  • D (IBSS Biomed S.A., Kraków) szczepionka przeciw błonicy, podawana ze wskazań epidemiologicznych;
  • d (IBSS Biomed S.A., Kraków) szczepionka przeciw błonicy o zmniejszonej zawartości antygenu, do podawania jako dawka przypominająca dla młodzieży i osób dorosłych.

W niektórych szczepionkach tiomersal może być obecny w śladowych ilościach jako pozostałość z procesu ich wytwarzania  (w ilości mniej niż 40 ng tiomersalu/dawkę lub ≤ 1 µg tiomersalu/dawkę). Szczepionka zawierająca śladowe ilości tiomersalu może być traktowana na równi ze szczepionką wolną od tiomersalu, co w praktyce związane jest z tym, że tiomersal w takim przypadku nie jest wymieniany jako substancja pomocnicza w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

Lista szczepionek dostępnych na rynku dla których w Charakterystyce Produktu Leczniczego oraz ulotce uwzględniono informację o obecności śladowych ilości tiomersalu:

  • Clodivac (IBSS Biomed S.A., Kraków), szczepionka przeciw błonicy i tężcowi o zmniejszonej zawartości antygenu błoniczego;
  • Tetana (IBSS Biomed S.A., Kraków), szczepionka przeciw tężcowi.

Czy żelatyna w szczepionkach jest bezpieczna dla naszego zdrowia?

Żelatyna jest naturalnym rozpuszczalnym białkiem otrzymywanym przez częściową hydrolizę kolagenu pochodzącego od zwierząt. Żelatyna w szczepionkach jest substancją pomocniczą, pełni funkcję stabilizującą, chroni antygeny szczepionki przed zmianami temperatury.
Wśród szczepionek dostępnych w Polsce żelatynę można znaleźć w składzie szczepionki MMRVAxPro (przeciw odrze, śwince i różyczce), alternatywą jest równoważna pod względem wzbudzanej odporności szczepionka Priorix, która żelatyny nie zawiera.

W szczepionkach stosowana jest wyłącznie żelatyna wieprzowa.

Żelatyna stosowana w produkcji szczepionek podlega restrykcyjnym wymaganiom kontroli jakości i bezpieczeństwa. Wytwórcy mogą dodawać wyłącznie żelatynę wysokooczyszczoną, o małej masie cząsteczkowej po hydrolizie do peptydów, a więc zdecydowanie różniącą się od żelatyny spożywczej. Żelatyna wykorzystywana jako substancja pomocnicza w szczepionkach musi być przebadana pod kątem braku czynników zewnątrzpochodnych, szczególnie wirusowych.

Zawartość żelatyny w dawce szczepionki podawanej pacjentowi jest bezpieczna. Dzięki wcześniejszej obróbce (hydroliza) żelatyna, która występuje w składzie niektórych szczepionek ma znacznie słabsze właściwości uczulające niż żelatyna spożywcza. Jedyny problem mogą stanowić ciężkie reakcje alergiczne u osób uczulonych na żelatynę (taka sytuacja występuje z częstością 1 reakcja/2 mln podanych dawek szczepionki). Może to być przeciwwskazanie do podania szczepionki lub zastosowania środków ostrożności (decyzja lekarza).

  • Żelatyna, która występuje w składzie niektórych szczepionek ma znacznie słabsze właściwości uczulające niż żelatyna spożywcza,
  • Osoby, które mają potwierdzoną alergię na żelatynę powinni taką informację przekazać lekarzowi w czasie kwalifikacji do szczepienia.

Co to jest formaldehyd i w jakim celu jest stosowany w szczepionkach?

  • Ilość formaldehydu we krwi każdego zdrowego człowieka jest 10-krotnie wyższa niż ta, którą znajdziemy w szczepionce,
  • Niewielka ilość formaldehydu podawana w niektórych szczepionkach,  nie stwarza zagrożenia dla zdrowia,
  • Stężenie formaldehydu w szczepionce, w porównaniu do stężenia, które naturalnie występuje w organizmie jest tak niskie, że nie stwarza zagrożenia dla bezpieczeństwa osoby szczepionej, a sam formaldehyd nie jest wiązany z występowaniem miejscowych lub ogólnoustrojowych niepożądanych odczynów poszczepiennych,
  • Gruszka zawiera około 50 razy więcej formaldehydu niż jakakolwiek szczepionka.

Formaldehyd jest związkiem organicznym wykorzystywanym do produkcji szczepionek w celu inaktywacji wirusów (np. wirusa polio, wirusa wzwA) oraz pozbawiania właściwości toksycznych toksyn bakteryjnych (np. błoniczej i tężcowej). W czasie produkcji szczepionki formaldehyd jest na kolejnych etapach tego procesu i dlatego w produkcie końcowym może występować w śladowych ilościach, które nie stwarzają zagrożenia dla zdrowia.

Formaldehyd jest naturalnie wytwarzany przez nasz organizm jako jeden z produktów metabolizmu niezbędny do syntezy aminokwasów. Jego niewielkie ilości w szczepionce są bezpieczne, ponieważ występuje on naturalnie w naszym krwiobiegu w stałym stężeniu (ok. 2,5 µg formaldehydu/ml krwi). Dodatkowo formaldehyd szybko rozkłada się w wodzie, a przecież większość szczepionki to woda. Ilość formaldehydu w organizmie dwumiesięcznego dziecka wynosi około  1,1 mg, a więc jest dziesięciokrotnie wyższa niż znaleziona w jakiejkolwiek szczepionce, gdzie zwykle jest  go mniej niż 0,1 mg. Dawka formaldehydu, która potencjalnie mogłaby wywołać efekty szkodliwe jest kilkuset krotnie wyższa. Śladowe stężenia formaldehydu ponad 600-krotnie wyższe od tych jakie są stosowane w szczepionkach, zostały uznane za bezpieczne dla zwierząt. Udowodniono, że naturalna zawartość formaldehydu w organizmie jest ponad 100 razy wyższa niż jego stężenie w szczepionce, a ponadto nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdrowie naturalnie występującego w organizmie formaldehydu. Zawartość wolnego formaldehydu w szczepionce zgodnie z zaleceniami Europejskiej Agencji Leków (EMA) oraz Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA) nie może być wyższa niż 0,2 g/L. Stężenie formaldehydu w szczepionce, w porównaniu do stężenia, które naturalnie występuje w organizmie jest tak niskie, że nie stwarza zagrożenia dla bezpieczeństwa osoby szczepionej, a sam formaldehyd nie jest wiązany z występowaniem miejscowych lub ogólnoustrojowych niepożądanych odczynów poszczepiennych. 

Opierając się na popartych dowodami naukowymi informacjach można stwierdzić, że niewielka ilość formaldehydu podawana w niektórych szczepionkach,  nie stwarza zagrożenia dla zdrowia małego dziecka.

Czy białko jaja kurzego w szczepionkach może wywoływać alergie?

  • Wyniki dotychczasowych badań klinicznych potwierdziły bezpieczeństwo inaktywowanych szczepionek przeciw grypie podawanych osobom z alergią na białko jaja kurzego (również o ciężkim przebiegu);
  • W skład szczepionki MMR wchodzą żywe wirusy, które są namnażane  w linii komórkowej fibroblastów kurzych i dlatego nie zawierają  znaczącej ilości białka kurzego;
  • Szczepionkę MMR można bezpiecznie podawać osobom uczulonym na białko jaja kurzego.

Alergia na białko jaka kurzego należy do najczęstszych alergii pokarmowych u dzieci i dotyczy 0,5% całej populacji  dzieci oraz 5% dzieci z alergiami. Objawy alergii mogą mieć bardzo różne objawy od zmian na skórze i atopowego zapalenia skóry, aż po zagrażającą życiu reakcję anafilaktyczną.

Obecność białka kurzego w niektórych szczepionkach jest związana z tym, że w czasie ich produkcji wirusy szczepionkowe namnażane są w zarodkach kurzych zagnieżdżonych w jajach. Przykładem są wirus grypy oraz wirus żółtej gorączki.  Stąd też inaktywowane szczepionki przeciw grypie oraz szczepionka przeciw żółtej gorączce są jedynymi na rynku w składzie, których może występować niewielka ilość  białka jaja kurzego w postaci  owalbuminy i dlatego należy rozważyć ryzyko wystąpienia reakcji alergicznej po ich podaniu.

Szczepionki przeciw grypie, dzięki nowoczesnemu procesowi ich produkcji zawierają niewielkie ilości białka. Z dotychczasowych doświadczeń wynika, że większość osób z alergią na białko jaja kurzego może być bezpiecznie zaszczepiona szczepionką przeciw grypie. Wyjątkiem są osoby, u których po podaniu jaj kurzych wystąpiła ciężka reakcja anafilaktyczna.

Przyjęte zalecenia podają, że szczepionka przeciw grypie o zawartości owoalbuminy <0,12 µg/ml jest bezpieczna dla pacjentów z alergią na białko jaja kurzego. Wyniki badań wskazują, że pacjenci dobrze tolerują szczepionki przeciw grypie zawierające <0,7 µg owoalbuminy w dawce szczepionki. Zawartość owoalbuminy w szczepionkach dostępnych na rynku mieści się w zakresie od ≤0,05 µg do < 0,1 µg w przeliczeniu na dawkę szczepionki. Podjęcie decyzji w sprawie szczepienia przeciw grypie w przypadku osób z alergią na białko jaja kurzego ułatwia schemat postępowania opracowany przez Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień (ACIP) . Szczepionkę przeciw grypie można podać dziecku lub osobie dorosłej, u których po zjedzeniu potrawy z jaj (np. jajecznicy) występuje jedynie pokrzywka. W takiej sytuacji osoba powinna być obserwowana po szczepieniu przez co najmniej 30 min. Szczepionek przeciw grypie nie podajemy osobom, u których wcześniej po spożyciu jaj wystąpiła ciężka reakcja alergiczna pod postacią: spadku ciśnienia, świszczącego oddechu, nudności, wymiotów, obrzęków. Pacjent wymaga wówczas konsultacji u alergologa lub immunologa. Podobnie uogólniona reakcja anafilaktyczna na białko jaja kurzego jest przeciwwskazaniem do podania szczepionki przeciw grypie.

Warto w tym miejscu zaznaczyć, że szczepionki przeciw odrze i śwince, wchodzące w skład stosowanych w Polsce trzyskładnikowych szczepionek typu MMR (przeciw odrze, śwince i różyczce), oraz szczepionka przeciw kleszczowemu zapaleniu mózgu są produkowane na fibroblastach zarodków kurzych z czym związana jest jedynie śladowa zawartość białka kurzego w szczepionce lub wręcz jego brak. Wyniki badań obserwacyjnych potwierdzają bezpieczeństwo szczepionek MMR podawanych u wszystkich dzieci niezależnie od nasilenia reakcji alergicznej na białko jaja kurzego. Dane te potwierdzają Zalecenia Brytyjskiego Towarzystwa Alergologii i Immunologii Klinicznej oraz zalecenia Amerykańskiej Akademii Pediatrii obowiązujące od 2009r. Reakcja alergiczna po podaniu szczepionki MMR nie jest związana z alergia na białko jaja kurzego, tylko neomycynę lub żelatynę.

Gdzie można znaleźć informacje dotyczące składu szczepionek?

Informacje dotyczącej składu każdej szczepionki a także użytych substancji pomocniczych można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego oraz Ulotce.

Informacje o antygenach w szczepionce umieszczono w ChPL pkt. 2. Skład jakościowy i ilościowy.

Informację o adiuwantach, a także jego zawartości można znaleźć w ChPL pkt. 2. Skład jakościowy i ilościowy.

Informacje o substancjach pomocniczych można znaleźć w ChPL w pkt. 6.1. Substancje pomocnicze.

Ostatnia aktualizacja: 25 marca 2019
Materiały źródłowe
  • Augustynowicz E., Lutyńska A.: Wykrywanie zanieczyszczeń czynnikami zewnątrzpochodnymi w ocenie bezpieczeństwa szczepionek. Przegl. Epidemiol., 2012; 66: 643–649.
  • McClenahan S.D., Uhlenhaut C., Krause P.R.: Evaluation of cells and biological reagents for adventitious agents using degenerate primer PCR and massively parallel sequencing. Vaccine, 2014; 32: 7115–7121.
  • Gołoś A., Lutyńska A. Adiuwanty glinowe w szczepionkach – aktualny stan wiedzy. Przegl Epidemiol 2015; 69: 871 – 874. 
  • Gołoś A., Lutyńska A. Tiomersal w szczepionkach – aktualny stan wiedzy. Przegl. Epidemiol. 2015; 69: 157 – 161.
  • Franceschini F. i wsp. Vaccination in children with allergy to non active vaccine components. Clin Transl Med. 2015; 4: 3.
  • Offit P.A. and Jew R.K.: Addressing Parents’ Concerns: Do Vaccines Contain Harmful Preservatives, Adjuvants, Additives, or Residuals? Pediatrics 2003;112;1394-1401.
  • Mitkus R.J., Hess M.A., Schwartz S.L.: Pharmacokinetic modeling as an approach to assessing the safety of residual formaldehyde in infant vaccines. Vaccine 2013;31;2738-2743.
  • des Roches A. i wsp. Egg-allergic patients can be safely vaccinated against influenza. J. Allergy Clin. Immunol., 2012; Sep 26.
  • Erlewyn-Lajeunesse M. i wsp. Anaphylaxis as an adverse event following immunisation in the UK and Ireland.Arch. Dis. Child., 2012; 97: 487–490.
  • Des Roches A, Paradis L, Gagnon R,  Egg-allergic patients can be safely vaccinated against influenza. J Allergy Clin Immunol 2012, Nov;130(5):1213-1216.
  • Bernatowska E., Bernat-Sitarz K., Pietrucha B. i wsp. Szczepienia dzieci i dosób dorosłych uczulonych na bialko jaja kurzego –coraz mniej ograniczeń Standardy Medyczne/Pediatria. 2012 , t 9 134-139.
  • Bergfors E, Hermansson G, Nyström Kronander U, Falk L, Valter L, Trollfors B. How common are long-lasting, intensely itching vaccination granulomas and contact allergy to aluminium induced by currently used pediatric vaccines? A prospective cohort study. Eur J Pediatr. 2014 Oct;173(10):1297-307.
  • Mercury Levels in Infants Receiving Routine Immunizations, National Institute of Allergy and Infectious diseases (dostęp z dnia 03.08.2017).
  • CHMP Position Paper on Thiomersal Implementation of the Warning Statement Relating to Sensitisation (EMEA/CHMP/VWP/19541/2007).
  • Vaccine ingredients. Knowledge Project. University of OXFORD (dostęp 03.08.2017).
  • Gomez P.L., Robinson J.M.. Vaccine Manufacturing. w: Vaccines, ed. Plotkin S., Orenstein W., Offit P., Edwards K.M., 7th edition, 2017, str. 51-60.
pokaż więcej
Słowniczek
pokaż więcej
Znalazłeś niezrozumiany termin?
Zaproponuj hasło do słownika.
Loading

Ta strona wykorzystuje pliki cookies. Pozostawiając w ustawieniach przeglądarki włączoną obsługę plików cookies wyrażasz zgodę na ich użycie. Jeśli nie zgadzasz się na wykorzystanie plików cookies, zmień ustawienia swojej przeglądarki. Więcej informacji znajdziesz w polityce prywatności.

The cookie settings on this website are set to "allow cookies" to give you the best browsing experience possible. If you continue to use this website without changing your cookie settings or you click "Accept" below then you are consenting to this.

Close